慢传输型便秘发病机制的研究*

冯 雯 范一宏 吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)是一类以胃肠道传输功能障碍为主要表现的顽固性便秘，肠内容物从结肠近端到结直肠远端的通过时间减慢。STC 临床主要表现为排便次数减少、无便意和排便困难，是功能性便秘中较常见的类型。STC 的病因复杂，机制尚不十分清楚，主要与肠神经系统(enteric nervous system，ENS)、Cajal 间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)、平滑肌、神经递质等有关。本文就STC 发病机制的研究作一综述。

一、ENS

胃肠功能的神经调节主要依赖三个系统，即中枢神经系统、自主神经系统和ENS，其调节机制复杂，其中ENS 起主要作用［1］。ENS 是由大量神经元构成的巨大神经网络，具有独特性、组织连接复杂性和神经细胞类型多样性等特点，可独立对胃肠功能行局部调节。

1.ENS 相关解剖结构:ENS 主要分布于肌间神经丛和黏膜下神经丛，肠肌间神经丛或Auerbach's 神经丛围绕整个消化道，主要支配平滑肌，负责肠道运动和调节邻近器官的神经元;黏膜下神经丛或Meissner's 神经丛主要支配肠黏膜，含感觉细胞，可与肌间神经丛神经元联系。这两个神经丛互相联系，共同调控胃肠功能［2］。扫描电镜和透射电镜研究发现，ENS 在结构和功能上是由类似中枢神经系统星形细胞的神经胶质所包裹，除ENS 神经元和神经胶质外，肠壁还含有ICC。ICC 将肌间神经丛与胃肠平滑肌细胞间的结缔组织分隔开，并与肠神经元之间形成紧密连接，其中肌内ICC 与ENS 关系最为密切。消化道动力调控的基础是ENS、平滑肌细胞和ICC 三者共同组成的胃肠道运动模式［3］。ICC 发挥胃肠电活动起搏点的作用，在ENS 与肠道平滑肌之间起“桥梁”和“纽带”的作用。

2.ENS 病变是STC 重要的发病机制之一:张燕等［4，5］和李红岩等［6］观察大黄对STC 大鼠结肠传输功能的影响，光镜下可见大黄组黏膜慢性炎症，肌间神经丛神经细胞空泡变性;电镜下大黄组与对照组相比结肠肌间神经丛超微结构有明显病理改变，大黄组神经节数量减少，神经元退行性变明显。平滑肌细胞内灶状退行性变，正常肌纤维结构破坏。表明结肠黏膜慢性炎症、平滑肌和肌间神经丛退行性变是STC的发病机制。范一宏等［7］观察外源性GDNF 对STC 大鼠结肠肌间神经丛超微结构的影响，STC组表现为神经元胞体肿胀变形，部分明显扩张形成空泡。神经纤维轴突内线粒体肿胀破裂，嵴状结构不完整。表明肌间神经丛退行性改变是STC 的发病机制之一，外源性GDNF 能修复受损的神经细胞，改善肠道传输功能。Bassotti 等［8］证实STC 患者肠神经细胞、神经胶质细胞、ICC 明显减少，肠神经元的减少可能与细胞凋亡增加有关。Hanani 等［9］对168例不同年龄患者肠肌间神经节进行研究，发现随着年龄增加，正常神经节减少，神经退行性变增多，可能引起结肠动力紊乱。

二、ICC

1.ICC 概述:1893年，西班牙神经解剖学家Cajal 首先发现胃肠道中存在一种具有独立功能的特殊间质细胞，与胃肠道和神经末梢纤维在解剖上有较紧密的联系，后被命名为ICC。ICC 以网络结构存在于胃肠道，在胃肠道平滑肌内，ICC 主要分布于肠肌丛、黏膜下丛和深肌层，ICC 形成3～5个细胞厚的薄细胞层，细胞突起以缝隙连接相互联系成ICC网络并与平滑肌细胞联系。ICC 按部位可分为四类:黏膜下ICC，位于黏膜下环肌层表面;肌间ICC，位于环肌与纵肌之间;肌内ICC，存在于环肌和纵肌内;深肌丛ICC，处于环状肌层内。研究证实肌间ICC、黏膜下ICC、深肌丛ICC 是胃肠道的起搏细胞，而肌内ICC 主要作为神经递质的中介者。

2.ICC 结构:在光镜下，ICC 的特征是核大，呈卵圆形，核周胞质少，胞质向不同方向发出2～5个长突起，使ICC 呈纺锤状或星状。在电镜下，ICC 的特征表现为［1］:①线粒体数量多，体积大;②大量中间丝;③缺乏肌动纤维;④有胞膜小凹;⑤ICC 间3 级神经纤维间有突触样结构;⑥发育良好的粗面内质网、滑面内质网;⑦与平滑肌形成缝隙连接。

3.ICC 与ENS 的关系:梁国刚等［10］在电镜下发现ICC相互之间、与平滑肌细胞间可见缝隙连接。ICC 胞体多与神经末梢和神经束伴随存在，胞体靠近神经纤维，与神经纤维末梢联系密切，形成突触样连接(synaptic-like contacts)，距离仅为20 nm 左右;ICC 的突起与临近ICC 相互间形成缝隙连接;大量ICC 突起与平滑肌细胞联系紧密，可见缝隙连接，形成完整的神经-ICC-平滑肌网络形态学基础。神经递质通过多条信号通路作用于胃肠道ICC。研究［11］发现，抑制性神经递质NO 作用于ICC 的机制是激活ICC 内的cGMP 酶，使GTP 转变成cGMP，cGMP 增多可激活cGMP 依赖性蛋白激酶，ICC 内的Ca2+浓度升高，释放某些介质，使相邻的平滑肌细胞内Ca2+浓度降低，导致平滑肌舒张，从而抑制胃肠道运动功能。

4.ICC 病变是STC 重要发病机制之一:ICC 是消化道内的一群特殊细胞，与肌间神经丛和肠平滑肌细胞密切相关，是胃肠道慢波的起搏细胞。近年研究表明，临床上有些动力紊乱疾病如STC 与ICC 网络减少或缺失有关。Lee 等［12］对STC 患者乙状结肠标本的研究发现，各层组织中ICC 数量均减少。Lyford 等［13］发现，STC 患者盲肠、升结肠、横结肠、降结肠内ICC 的分布相对均匀，但ICC 数量明显减少。Wedel等［14］的研究发现，STC 患者除纵肌外，全层ICC 数量均显著减少，且肠肌丛神经节密度和大小均显著降低，说明STC 患者ENS和ICC 同时发生变化。在组织学上，ICC 突起连接杂乱或不能相互连接形成网络。除外层纵肌外，STC 患者全结肠ICC 显著减少［15，16］。Kashyap 等［17］运用Ano 1和Kit 标记STC 患者和健康者的肠道组织，结果显示STC 患者ICC 数量明显减少。国内童卫东等［18］应用c-kit 多克隆抗体免疫组化染色技术，对12例STC 患者和8例对照组患者乙状结肠组织中ICC 的分布进行测定，结果显示STC 患者乙状结肠纵肌层、肌间丛、环肌层、黏膜下环肌层表面区域均表现为ICC阳性面积明显减少。特别是环肌层和黏膜下环肌层表面区域更为明显，部分患者几乎未见ICC 分布。残存的ICC 形态亦出现异常，往往表现为突起变短、变钝。上述研究结果表明，ICC 数量和体积的减少以及形态异常，可能与STC 的发病有关。

三、肠道平滑肌

平滑肌属不随意肌，具有缓慢持久、不易疲劳的特点，其病变直接影响肠道收缩功能。在光镜下，平滑肌纤维呈长梭形，细胞中央有一个杆状或椭圆形的核，常呈扭曲状，无横纹;在电镜下，平滑肌纤维内无肌原纤维，可见大量密斑、密体、中间丝、细肌丝和粗肌丝。大量ICC 突起与平滑肌细胞联系紧密，形成缝隙连接，ICC 通过激活胞内Ca2+通道而产生起搏电流，并传递至平滑肌细胞，引起平滑肌细胞收缩。研究发现，STC 患者结肠平滑肌内有大量包涵体形成，提示STC 患者结肠平滑肌存在一定程度的病变［19］。国内多项研究［4～6］观察大黄对STC 大鼠结肠传输功能的影响，在电镜下可见大黄组与对照组相比平滑肌细胞出现退行性变，正常肌纤维结构破坏。孙建华等［20］用复方地芬诺酯建立STC 大鼠模型，发现STC 大鼠结肠平滑肌厚度较正常组明显减少。

四、其他

神经递质异常亦是STC 重要的发病机制之一。多项研究表明STC 患者结肠组织中多种神经递质与正常组织存在明显差异。Tomita 等［21，22］的研究发现STC 患者结肠对乙酰胆碱的收缩反应明显低于正常人，胆碱能神经减少，但NO介导的非肾上腺素能非胆碱能(NANC)抑制性神经反射增强。这些改变可能在STC 患者结肠动力紊乱中起重要作用。STC 患者结肠肌间神经节和神经元如胆碱能神经减少。King 等［23］运用荧光免疫组化法检测33例结直肠癌患者、11名健康儿童和51例STC 患者结肠组织中NOS、血管活性肠肽(VIP)和P 物质(SP)含量，结果显示儿童组中不同部位NOS、VIP 的密度无明显差异，乙状结肠SP 神经纤维密度高于近端结肠，1/3 的STC 患儿近端结肠SP 或VIP 密度减少。丁义江等［24］的研究发现STC 患者结肠突触素、SP和VIP 阳性面积均较对照组明显减少。Liu 等［25］发现女性STC 患者乙状结肠中，SP 介导的环肌收缩显著减少。Bassotti 等［26］发现STC 患者结肠组织中肥大细胞数量明显多于正常组织，可能与STC 患者结肠传输功能受损有关。

五、小结

综上所述，胃肠神经-ICC-平滑肌网络形成一个完整的功能体，作为胃肠动力的基本功能单位，在胃肠动力变化中起重要作用。许多胃肠道动力性疾病可能与胃肠神经-ICC-平滑肌网络结构改变或破坏有关。ENS、ICC和平滑肌的改变可能是STC 发病的关键因素。随着神经胃肠病学、胃肠动力学等相关学科研究的不断深入和发展，对STC 的认识将取得新进展，并为其治疗提供新的思路。

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