奥沙利铂联合希罗达或替加氟方案治疗老年晚期胃癌的临床观察

朱静娟，沈芳臻，齐卫卫

青岛大学医学院附属医院肿瘤科，山东青岛266003

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。含铂类和氟尿嘧啶类药物的二联或三联化疗是晚期胃癌常用的化疗方案。由于老年患者的重要脏器功能均有不同程度的下降，化疗耐受性较差。临床如何给予老年患者有效又安全的治疗是我们常面临的问题。我们2008年3月～2010年9月对经治的老年晚期胃癌患者分为奥沙利铂联合希罗达或卡莫氟治疗两组，对两方案的疗效及安全性进行了比较，现总结报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2008年3月～2010年9月我科收治的72例经病理组织学确诊、无法手术或既往治疗失败的老年晚期胃癌患者，临床分期均为Ⅳ期。其中男52例，女20例，年龄60～74岁，中位年龄66岁。其中低分化腺癌51例，中分化腺癌7例，黏液腺癌8例，印戒细胞癌6例。初治患者48例，复治患者24例(均未使用过奥沙利铂和希罗达、替加氟治疗，距末次化疗时间均超过1个月)，均有可测量的病灶，ECOG评分0～2分;血常规、肝肾功能及心电图基本正常;预计生存期超过3个月。两组患者年龄、性别、病理类型、初治患者比例均具有可比性。

1．2 治疗方法 72例老年胃癌患者按收治的时间顺序交替分为两组。A组:用奥沙利铂联合希罗达方案化疗;B组:用奥沙利铂联合替加氟和亚叶酸钙方案化疗。具体联合化疗方案如下:两组均用奥沙利铂130 mg/m2，加入5%葡萄糖液500 mL中静脉滴注2 h，第1天。A组联合希罗达800 mg/m2，2次/d，饭后半小时口服，连用14 d，同时加用维生素B6100 mg，2次/ d;B组联合亚叶酸钙200 mg，静滴2 h，第1～5天;替加氟600 mg/m2，静滴4 h，第1～5天。两组化疗前后均给予5-HT3受体阻断剂止吐，常规给予营养支持和保护胃黏膜等治疗。治疗期间嘱患者注意保暖，避免冷饮和接触冰冷物体。每周复查血常规、肝肾功能。均21 d为1周期，治疗3个周期后进行疗效评价。

1．3 疗效及毒副反应评价标准 疗效判定标准:按RESIST标准分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR+PR为有效率。毒性判定标准:血液学和胃肠道毒性按WHO毒副反应分级标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级;外周神经毒性按奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准。Ⅲ及Ⅳ级为重度不良反应。多周期化疗中以最高毒性分级为毒性评价依据。

1．4 统计学分析 采用SPSS 10．0软件对研究数据进行统计学处理，两样本率的比较用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效 所有患者均完成3周期化疗。A组患者CR 2例，PR 11例，SD 13例，PD 10例，总有效率36．1%，其中23例初治患者中，CR 2例，PR 7例，有效率39．1%，复治患者中，CR 0例，PR 4例，有效率30．8%。B组患者CR 2例，PR 12例，SD 10例，PD 12例，总有效率38．9%。25例初治患者中CR 1例，PR 9例，SD 7例，PD 8例，有效率40．0%;复治患者中CR 1例，PR 3例，有效率36．4%。两组患者总有效率差异无统计学意义。两组初治与复治患者比较，初治患者略高于复治患者，但差异无统计学意义。两组间初治患者与复治患者的有效率，B组均略高，差异也无统计学意义(见表1)。

表1 两组近期疗效比较Tab 1 Com parison of effect of chemotherapy phlebitis of 2 groups patients

2．2 毒副反应 患者均无Ⅳ级毒副反应发生，无治疗相关死亡。毒副反应主要为血液学毒性、胃肠道反应和神经毒性、手足综合征。血液学毒性方面，两组均以轻度骨髓抑制为主。A组共有27例发生粒细胞减少，发生率为75．0%，其中2例为Ⅲ度粒细胞减少;B组有26例发生粒细胞减少，发生率为72．2%，也有2例为Ⅲ度粒细胞减少。经应用G-CSF治疗后均很快恢复，两组粒细胞减少的发生率差异无统计学意义。A组共发生血小板减少共12例，发生率33．3%，其中有2例在第3周期化疗时发生了Ⅲ度血小板减少，给予输注血小板和白介素-11治疗后恢复;B组发生血小板减少共6例，发生率16．7%，未发生Ⅲ、Ⅳ度血小板减少。A组血小板减少发生率高于B组，且差异有显著统计学意义(P＜0．005)。

两组的胃肠道反应均较多，多是Ⅰ或Ⅱ度恶心、呕吐、腹泻。其中B组发生率为77．8%，且有2例Ⅲ度，明显高于A组的61．1%，两者差异有统计学意义(P＜0．05)。外周神经毒性反应的发生率两组分别为A组55．6%(20/36)和B组50．0%(18/36)，多为一过性，未发生Ⅲ、Ⅳ度神经毒性，两组发生率差异无统计学意义。A组共发生手足综合征12例，其中Ⅲ度2例，发生率为33．3%;B组共发生手足综合征5例，均为Ⅰ度，发生率为13．9%，两组手足综合征的发生率差异有显著统计学意义(P＜0．05)。两组毒副反应发生情况见表2。

3 讨论

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，晚期胃癌自然生存期一般为3～4个月，给予姑息化疗后可提高至7．5～12个月。目前晚期胃癌无标准的一、二线化疗方案，以氟尿嘧啶类和铂类为主的两药或三药化疗是晚期胃癌的主要治疗［1-2］。三药方案如DCF或ECF方案虽然能提高有效率，但毒副反应大，老年胃癌患者的重要脏器功能减退，营养状况不佳，耐受性普遍较差。目前老年晚期胃癌化疗多采用二药联合或单药方案，有效率30%～50%［3-5］。

表2 两组毒副反应比较Tab 2 Com parison of incidence of chemotherapy toxicity of 2 groups patients

奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，抗癌活性高、抗瘤谱广，与顺铂、卡铂无交叉耐药，目前广泛应用于胃肠肿瘤的化疗。奥沙利铂无肾毒性和听神经毒性，胃肠道反应和血液学毒性较低，其外周神经感觉异常一般较轻，停药后可逐渐恢复。氟尿嘧啶类药物是治疗消化系统恶性肿瘤的主要药物。卡培他滨(希罗达)是一种新型的口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶转化为氟尿嘧啶，具有明显的靶向性，可提高肿瘤组织的药物浓度，且使用方便，可以替代静脉用药。而替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4。含替加氟方案目前在国内胃癌化疗中应用较多［6］。研究发现奥沙利铂与氟尿嘧啶类联合应用有协同增效作用。

多项研究证实奥沙利铂加希罗达方案对老年胃癌患者耐受性好，疗效可靠［3-5］。意大利学者Mazzola报道了1例72岁的胃癌肝转移的患者，自2005年开始应用奥沙利铂加希罗达方案，3周期化疗后达PR，6周期化疗后CR，随访至2010年病情稳定［3］。

本研究观察了奥沙利铂联合希罗达或卡莫氟方案治疗老年晚期胃癌患者的疗效及安全性。所有患者均完成了3周期化疗。奥沙利铂联合希罗达组总有效率36．1%，奥沙利铂联合卡莫氟组总有效率38．9%。两组治疗总有效率相仿。两组内初治与复治患者比较，及两组间初治与复治患者的比较也无统计学差异。提示奥沙利铂联合希罗达或卡莫氟方案均为治疗晚期胃癌的有效方案，与文献报道近似［3-6］。

毒副反应方面，主要为血液学毒性、胃肠道反应、外周神经毒性和手足综合征。两组多为Ⅰ、Ⅱ度毒副反应。我们观察到奥沙利铂联合希罗达方案对老年患者血小板的抑制显著，血小板减少发生率33．3%，其中有2例发生Ⅲ度血小板减少，明显高于奥沙利铂联合卡莫氟组。而且奥沙利铂联合希罗达组手足综合征的发生率较高。两组的胃肠道反应均较多，但奥沙利铂联合卡莫氟组胃肠道反应发生率及严重程度均高于奥沙利铂联合希罗达组。这可能与老年胃癌患者往往营养状况差，各脏器功能减退有关。我们建议老年胃癌患者应用奥沙利铂联合希罗达方案化疗时应密切观察血象变化，防治重度血小板减少，必要时可以适当减少剂量;当合并出血倾向时应慎用奥沙利铂联合希罗达方案。而选用奥沙利铂联合卡莫氟方案化疗时应注意加强支持治疗，减轻胃肠道反应。

综上所述，本研究认为，奥沙利铂联合希罗达或卡莫氟方案治疗老年晚期胃癌近期疗效近似，毒副反应多可以耐受，均是治疗老年胃癌的较好方案。但两方案的毒副反应不同，应注意防治。由于本研究病例数相对较少，有待于开展大规模的随机对照研究以进一步证实。

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