575例无精子症病因分析及治疗

何家超 邓健涛 王会军 徐 琨

解放军第二五五医院生殖医学中心(唐山，063000)

无精子症病(OA)因复杂，愈后较差，其在男性不育中发生率为15% ～20%［1］。OA的病因诊断对于判断预后、确定治疗途径意义重大。本中心2006～2010年接诊各类男性不育患者4 850例，其中OA 575例(11.86%)。本文通过对其临床资料进行回顾性分析，探讨无创诊断其病因的可能性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

575例OA患者平均年龄28.12(16～44)岁;平均不育时间3.28(1～20)年。

1.2 诊断方法

按世界卫生组织(WHO)不育夫妇标准化检查及诊断手册的要求，进行病史采集、体格检查，排除不射精和逆行射精，精液检查≥2次离心沉淀均未找到精子者诊断为OA。根据患者的不同情况和本中心检查结果确定OA的病因。

1.2.1 生殖激素检测 采用西门子IMMULITE化学发光仪，指标包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、催乳素(PRL)、睾酮(T)和雌二醇(E2)。部分患者测定硫酸脱氢表雄酮、甲状腺激素和肾上腺皮质激素。

1.2.2 染色体核型分析 采用外周血细胞培养，制片和G显带，部分标本同时采用C显带技术，通过LUCIA染色体核型自动分析系统进行核型分析。

1.2.3精浆生化测定 包括果糖、酸性磷酸酶和中性α-葡萄糖苷酶。

1.2.4 Y染色体微缺失(AZF)测定 120例检测Y染色体AZFa、AZFb、AZFc 3个区的12位点，其中，AZFa有 sY84、sY86;AZFb 有 sY124、sY127、sY132、sY134;AZFc 有 sY152、sY242、sY239、sY254、sY255、sY157。

1.2.5 有创检查 患者排除染色体异常和AZF缺失后，施行睾丸活检或酌情对附睾梗阻者行附睾穿刺寻找精子，共40例。

1.2.6 精液脱落细胞学检查 从精液中找到生精细胞诊断为非梗阻性无精子症(NOA)，未找到生精细胞支持梗阻性OA诊断。

1.2.7 生殖免疫测定 采用ELISA方法选择性测定血清抗精子抗体(AsAb)，如阳性支持OA诊断。

1.3 OA和NOA的判断标准

1.3.1 OA判断标准 ①无创方法OA的诊断要点:睾丸体积基本正常，FSH在参考值范围以内，染色体正常、未检出AZF缺失，超声检查提示梗阻，精浆生化中果糖明显下降或为0，或中性α-葡糖苷酶明显下降，诊断为OA。②有创检查找到精子，或睾丸病理检查结果为各级生精细胞发生正常并找到精子，诊断为OA。③精液中未找到生精细胞，抗精子抗体阳性或精液及生殖道检出致病微生物支持OA诊断。

1.3.2 NOA判断标准 ①无创方法NOA诊断要点:睾丸体积≤10ml、FSH高于参考值上限2倍以上［2］，超声检查未发现梗阻现象，染色体异常或检出AZF缺失，可诊断NOA。②有创检查未找到精子，或病理检查报告为未找到精子，或各级生精细胞缺如或发生阻滞，诊断为NOA。

2 结果

2.1 OA

OA 225例，占39.1%(225/575)。先天性梗阻51例，占22.7%(51/225)，其中输精管及精囊缺如占14.2%(32/225)，单纯性输精管缺如占 5.3%(12/225)，精囊缺如占 2.2%(5/225)，精囊缺如合并单侧肾占0.4%(1/225)，输精管精囊发育不全占0.4%(1/225)。非先天性梗阻174例，占77.3%(174/225)，其中附睾梗阻占 26.7%(60/225)，附睾-输精管段梗阻占15.1%(34/225)，射精管梗阻占14.7%(33/225)，输精管梗阻占 6.2%(14/225)，手术损伤占 1.3%(3/225)，结核转移占1.3%(3/225)，附睾及射精管梗阻占0.4%(1/225)。26例(11.56%)梗阻部位无法确定。

2.2 NOA

NOA 350 例，占60.9%(350/575)，其病因分类及构成见表1。AZF缺失检查170例，检出AZF缺失19例，实际检出率11.2%;睾丸病理学检查22例，唯支持细胞综合征检出 4例，实际检出率18.2%;OA病因总确诊率为72.0%(除外特发性无精子症)。

表1 350例NOA病因分类及构成情况

2.3 有创检查

40例患者进行有创检查，依据无创方法OA诊断要点和无创方法NOA诊断要点分为两组，前者18例，后者22例，有创检查结果见表2。

2.4 治疗

2.4.1 OA 38例有明显的附睾炎或前列腺炎症状，经药物治疗后6例精液中出现精子，有效率为15.7%，其中3例其妻自然妊娠。15例采用ICSI，8例临床妊娠。

表2 40例OA有创检查结果

2.4.2 NOA 11例低促性腺激素型性腺功能减退症(包括6例Kallmann综合征)中有8例接受治疗。治疗方案为hCG+HMG，治疗时间12～24个月3例，其睾丸体积增大至正常体积下限，1例精液基本正常并使妻子自然妊娠，2例精液中出现少量精子。另5例治疗时间1～3个月，后因各种原因停止治疗，但这些患者也有睾丸略增大及第二性征的改善。2.4.3 其他 除外染色体异常、AZF 缺失、FSH 上升但低于正常上限2倍31例，接受中药治疗后2例精液中出现少量精子，有效率为6.5% 。

3 讨论

无精子症的分类方法有多种，但各有利弊。本文参考WHO《男性不育标准化诊疗手册》［3］及欧洲泌尿外科协会(EUA)男性不育诊疗指南并结合本中心的条件和临床经验，采用无创综合分析方法，将93.0%(535/575)无精子症患者确诊为 OA或是NOA。OA占 39.1%(225/575)，先天性梗阻占22.7%(51/225);在非先天性OA中附睾阻塞是引起无精子症最多见的原因，占54.6%(95/174)。NOA占60.9%(350/575)，其中NOA病因确诊率为72%(除外特发性无精子症)。

从判断无精子症的预后和临床治疗的角度考虑，确定OA或NOA非常重要。采用无创方法进行鉴别诊断准确性高，且患者乐于接受。对于无精子症的分型尽量减少有创检查也得到多数学者认可，檀大羡［4］采用睾丸体积、FSH和精液细胞学3项无创指标联合诊断并与附睾或睾丸穿刺结果比较，OA和NOA分型的符合率分别为96.0%和100%。本文通过详细的病史采集、全身及生殖系统检查，结合实验室和超声检查对大部分无精子症可做出OA或NOA的诊断。对40例患者采用多指标的无创方法与有创方法对无精子症进行分型比较，无创诊断OA符合率为88.89%，诊断NOA 95.5%。本研究常规进行生殖激素检测，FSH、LH、T 3项指标的变化和睾丸体积大小对睾丸生精功能有较好的预测价值。较详细的精液分析可提供OA或NOA诊断上的重要信息，精液量、pH，精浆中果糖和中性α-葡糖苷酶水平对OA诊断意义比较大，精液脱落细胞学检查中发现生精细胞可基本排除OA。血清中检查AsAb支持OA的诊断，因为精子排出通道梗阻有可能使精子抗原释放，诱发精子抗体产生。

本文结果显示，无精子症的病因中，遗传学异常发生率最高(35.4%)，包括细胞水平的染色体异常(30%)和分子水平的AZF缺失。本文AZF缺失实际检出率为11.2%。作者观察AZF缺失患者多数睾丸体积偏小或为参考值范围内的低水平，50%以上FSH偏高，无精或重度少精等为主要临床特征。AZF缺失的检测可从分子水平阐明精子发生障碍的机制，应该列入常规诊断，以减少误诊和不必要的药物及手术治疗。如果为AZFa、AZFb缺失一般导致生精功能的完全丧失，不必再行睾丸活检等创伤性检查，应放弃治疗或行AID。AZFc缺失患者生精功能丧失或极度低下［5］，本中心曾对AZFc缺失导致重度少精症1例在充分知情同意的前提下行ICSI，形成2个胚胎，但未使妻子受孕，文献［6］曾有成功报道。如在胚胎移植前行植入前性别诊断，男胎应劝其放弃，以防AZF缺失患儿出生。

本文病例中内分泌原因占5.4%，其中低促性腺激素型性腺功能减退症占57.9%。这是一类似无青春期性发育的无精子症，表现为幼儿型阴茎、小睾丸、血液中FSH、LH和T均明显降低，部分患者同时伴有嗅觉缺失或减退的称为Kallmann综合征。该病可通过hCG+HMG替代疗法获得疗效，是为数不多的可治疗的NOA之一。本文8例患者经过治疗，体征均有不同程度的改善，3例坚持足够疗程治疗的患者其精液中检出精子，1例使妻子自然妊娠。

本文特发性无精子症占28%，其中少数特发性无精子症患者通过睾丸活检仍有检出少量精子的可能。本文1例睾丸分别为8ml和5ml的患者睾丸活检找到精子，文献［7］也有类似的报道。对于混合性无精子症的处理，在考虑治疗的前提下采用睾丸抽吸和活检仍有找到少量精子的可能，对其精子冷冻后择期行ICSI仍有使妻子妊娠的机会。

OA治疗前景较好。本文11例中10例附睾穿刺获取精子，18例附睾穿刺、睾丸穿刺、睾丸活检联合精子获取16例。多数OA通过微创或睾丸活检获取精子，行ICSI可孕育自己的后代。由于附睾炎和前列腺炎等感染导致精子排出通道阻塞的患者通过抗炎和中药治疗有一定疗效，本文有效率15.7%(6/38)，在药物治疗无效的前提下再行有创取精仍有较高的精子获取率。

综上所述，OA病因复杂多样，分为梗阻性和非梗阻性，少数为不完全梗阻，可归纳为先天性发育缺陷和后天因素使精子排出通道受阻两大类。通过有创取精或抗炎治疗，患者获得自身后代的可能性较大。NOA遗传因素所占比例较高，此类患者几乎完全丧失生精功能，应诊断明确，避免无效治疗。少数AZFc缺失患者通过ICSI有生育后代的可能，但应避免男婴出生，该项治疗必须在患者知情选择的前提下进行。少数患者为内分泌病因，如低促性腺激素性腺型功能减退症和高催乳素血症，疗效满意，此类患者不能漏诊。对于FSH升高幅度不高的患者，药物治疗有较低恢复生精的可能，极少数患者睾丸活检有获得精子的可能。无创多指标综合分析方法对大多数无精子症能有效分型，有一定准确性。应尽量少做有创诊断，减少对睾丸的损伤。

1 蒲军，吴小侯，唐伟，等.640例无精子症病因分析［J］.重庆医科大学学报，2010，35(2):317 -319.

2 陈斌，张正果，王鸿祥，等.1027例无精子症的精确诊断和治疗体会［J］.北京大学学报(医学版)，2010，42(4):409 -412.

3 World Health Organization.WHOmanual for the standardised investigation diagnosis and management of the infertilemale［M］.Cambriadge:Cambridge University Press，2000.

4 檀大羡.无精子症分型诊断和睾丸生精功能的评价［J］.中国计划生育学杂志，2006，14(4):225 -229.

5 张名扬，何家超，徐琨.男性不育215例AZF基因检测结果分析［J］.华北国防医药，2009，4(21):12 -14.

6 纪冬梅，冯云，李铮，等.810例严重少(无)精子症患者Y染色体微缺失筛查与分析［J］.中国优生与遗传杂志，2010，18(2):36-41.

7 Calogero AE，Garofalo MR，Barone N，et al.Spontaneous transmission from a father to his son of a Y chromosomemicrodeletion involving the deleted in azoospermia(DAZ)gene［J］.JEndocrinol Invest，2002，25(7):631 -634.

8 沙艳伟，李朋，张毅，等.Kallmann综合征诊疗体会［J］.中国男科学杂志，2009，25(12):49 -52.

［责任编辑:张 璐］