功能性消化不良患者血浆Ghrelin水平与病情程度的关系及四磨汤的干预作用＊

肖政华 刘柏炎 蔡光先 王 敏 易 健 蔺晓源

湖南中医药大学2009级博士研究生（长沙 410208）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是常见的一种功能性胃肠疾病，指的是具有餐后饱胀不适、早饱、上腹烧灼感或上腹痛的一组临床综合征，而且排除可以解释这些症状的任何器质性、全身性或代谢性疾病，罗马Ⅲ标准将FD分为餐后不适综合征（PDS）和上腹疼痛综合征（EPS）［1］。近年来随着神经胃肠病学研究的进展，越来越多的学者认识到脑肠轴、脑肠肽在FD的发病过程中发挥着重要的作用。促生长素（Ghrelin）是具有促进生长素的分泌、增进食欲、促进胃肠蠕动以及胃酸胰液分泌、调节机体能量平衡等多种作用的脑肠肽。FD中医属“痞满”范畴，临床以肝失疏泄、脾失健运为基本病机，以行气和胃、疏肝健脾为基本治法。四磨汤具有疏肝解郁，理气导滞之功，用于治疗功能性消化不良疗效显著，本研究拟通过观察治疗前后患者血浆Ghrelin水平的变化，来探讨四磨汤治疗功能性消化不良的脑肠轴调节机制。

临床资料患者均来自于贵阳中医学院第一附属医院门诊或病房，病例采集时间为2011年6月至2011年11月，选择中医诊断为肝脾气滞证痞满，西医诊断为FD餐后不适综合征的年龄在18～65岁之间的患者60例。按照就诊顺序采用“随机、双盲、双模拟”的试验方法，将纳入对象按照就诊先后顺序依次确定病例编号，按随机数字表法随机分为二组：治疗组（四磨汤＋模拟多潘立酮），对照组（模拟四磨汤＋多潘立酮）。每组各30例。两组在性别、年龄、病程、病情轻重等一般资料的差异经统计学处理，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。同时纳入健康志愿者20例，作为正常组。

纳入标准 西医符合“功能性消化不良罗马Ⅲ诊断标准”中的餐后不适综合征诊断标准［1］。中医肝脾气滞证痞满的诊断参照《中药新药临床研究指导原则》［2］拟定。主症：①胃脘痞闷，②餐后饱胀。次症：①早饱厌食，②腹痛，③嗳气泛酸，④心烦易怒，⑤喜叹息，⑥恶心呕吐，⑦便秘。舌苔薄白，脉弦。具备主症及兼症两项，舌苔脉象基本符合。符合两诊断标准，中医证候积分＞11分者（按计分标准计算各项积分），经签署知情同意书则纳入。

症状轻重及病情轻重分级标注 参照《中药新药临床研究指导原则》［2］制定中医症状分级量化标准。所有症状分为轻、中、重3级。轻：症状轻，不影响工作生活。中：症状较重，已影响工作生活，尚能忍受。重：症状严重，严重影响工作生活，难以忍受。按照诊断标准，主症分别记2，4，6分，次症分别记1，2，3分，无症状记0分。各项症状得分累加即为该患者的症状总积分。按症状总积分得病情程度分级标准：中度：症状积分11～22分；重度：症状积分＞22分。

排除标准 妊娠或哺乳期妇女，年龄＞65岁或＜18岁者；内镜检查合并消化性溃疡，或胃粘膜病理学诊断为胃粘膜萎缩、重度异型增生或疑有恶变者；有严重心血管、肝、肾、造血系统和内分泌系统等原发性疾病者；怀疑或确有酒精、药物滥用病史；过敏体质或多种药物过敏者；患者不能合作或正在参加其他药物试验者。

治疗方法试验用药：四磨汤口服液（由湖南汉森制药有限公司生产 国药准字Z20025044），规格：10mL／支，10支／盒。阳性对照药品：多潘立酮（由西安杨森制药有限公司生产）规格：10mg／片，18片／瓶。空白对照药物：模拟四磨汤，模拟多潘立酮。均由湖南汉森制药有限公司提供。试验用药及模拟用药包装、剂量、规格均相同，批号不同。

治疗组：四磨汤口服液（由湖南汉森制药有限公司生产国药准字Z20025044，10mL／支），1次20mL，1d3次；模拟多潘立酮片（由西安杨森制药有限公司生产），1次1片，1d3次。均在饭后半小时口服。

对照组：模拟四磨汤：1次20mL，1d3次；多潘立酮片，一次1片，1d3次。均在饭后半小时口服。疗程：各组均以2周为1个疗程。

血浆Ghrelin测定 所有患者于治疗前后晨7～9时空腹抽取静脉血5mL，注入含EDTA的试管中混匀抗凝，静置30min，3000r／min离心10min，留取血浆，置入20℃冰箱内备检。Ghrelin检测采用ELISA法测定，应用商品化试剂盒（Human ghrelin ELISAk美国Phoenix公司提供），严格按照试剂盒说明进行操作。

统计学方法 采用SPSS16.0统计软件包进行处理。结果以（）表示，两组间比较符合正态性和方差齐性者用t检验，符合正态性不符合方差齐性者采用t检验。以P＜0.05作为差异性检验标准。

治疗结果FD患者血浆Ghrelin水平及其与病情严重程度的关系 见表1，显示FD患者组血浆Ghrelin水平较正常对照组显著下降（P＜0.01），病情重者较中度者更低（P＜0.01）。提示FD患者血浆Ghrelin的含量显著降低，并与病情严重程度呈负相关。

四磨汤对FD患者血浆Ghrelin水平的影响 结果见表2，显示2组FD患者之间治疗前血浆Ghrelin水平没有差异性，具有可比性（P＞0.05），2组治疗后血浆Ghrelin水平较本组治疗前均有明显升高（P＜0.01），但2组之间治疗后血浆Ghrelin水平没有明显差异性（P＞0.05），但治疗组治疗后与正常组（P＜0.05），而对照组治疗后与正常组比较仍（P＜0.01）。提示四磨汤与多潘立酮均可以有效提高FD患者血浆Ghrelin水平，四磨汤略优于多潘立酮。

表1 FD患者与正常组患者血浆Ghrelin水平（）

表1 FD患者与正常组患者血浆Ghrelin水平（）

注：与正常组比较。△P＜0.01，与病情中度者比较，▲P＜0.01。

组 别 n Ghrelin（ng／mL）正常组 20 60.28±8.33 FD组 60 34.33±7.48△FD中度 41 37.38±6.02重度 19 26.87±4.09▲

表2 四磨汤对FD患者血浆Ghrelin水平的影响（ng／mL）

表2 四磨汤对FD患者血浆Ghrelin水平的影响（ng／mL）

注：与正常组比较，△P＜0.05；与治疗前比较◇P＜0.01；与治疗组比较◆P＞0.05。

组 别 n 治疗前 治疗后正常组 20 60.28±8.33 60.28±8.23治疗组 30 35.18±7.45▲ 55.26±5.73◇△对照组 30 33.54±7.53▲◇ 52.34±5.94◇▲△

讨 论2002年世界胃肠病学大会提出了神经胃肠病学的概念，近年来随着神经胃肠病学研究的进展，越来越多的学者认识到脑肠轴、脑肠肽在FD发病过程中的重要作用。指出脑肠轴功能失调是功能性胃肠病的重要病理生理学基础。而脑肠肽是认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统相联系的双向交通通路的分子基础。Ghrelin是日本科学家Kojima［3］1999年在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中新发现的一种含有28个氨基酸残基的多肽，是迄今发现的唯一生长激素释放激素受体（GHSR）的天然配体。它是主要由胃体X／A样细胞分泌，然后作用于中枢神经系统的脑肠肽，有促进生长素的分泌、增进食欲、影响胃肠蠕动以及胃酸胰液分泌、调节机体能量平衡等多种作用。Ghrelin与胃动素相仿，能诱发消化间期移行性复合运动（MMC）III时相（即强烈收缩期）运动，加速胃的排空和小肠内容物的通过［4］。腹腔内、静脉或侧脑室注射ghrelin，可促进胃的排空［5］。我们的研究结果显示FD患者空腹血浆ghrelin水平较正常组比较明显下降，这与Takamori［6］的研究一致。同时，我们发现PDS患者空腹血浆Ghrelin水平和患者临床症状轻重呈负相关，基于此，我们推测ghrelin与FD患者的动力异常、胃排空延迟、食欲减退密切相关，ghrelin有作为评估PDS患者病情轻重及判断病情是否改善指标的价值，而促进ghrelin的分泌也将可能成为治疗FD药物研究的一个新的方向。

西医治疗FD目前尚无理想的特效疗法，主要是对症治疗，以促进胃肠动力为主，同时采取制酸护胃、调节内脏感觉、抗焦虑抑郁等方法，但因其易反复发作，远期疗效不尽理想，加之某些西药存在严重的不良反应而限制了临床应用。因此，人们将眼光投向中医中药。FD属于中医学“痞满”范畴，临床多以七情内伤，致肝失疏泄，木郁土壅，肝脾气滞所致，以肝失疏泄、脾失健运为基本病机，以行气和胃、疏肝健脾为基本治法每取良效。四磨汤源于宋代严用和的《重订严氏济生方》卷二，全方由木香、枳壳、乌药、槟榔组成，具有疏肝解郁，理气导滞之功。临床用于治疗FD、便秘型IBS等功能性胃肠病疗效显著。结合四磨汤的临床疗效及目前脑肠肽、脑肠轴在FD发病过程中的重要作用，我们设计了本研究，结果显示四磨汤与多潘立酮均可以有效提高FD患者血浆Ghrelin水平，四磨汤组略优于多潘立酮组，但两者没有显著差异性。提示多潘立酮及四磨汤均可能是通过提高血浆Ghrelin水平来改善胃肠运动，但具体机制有待进一步研究。

［1］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the RomeⅢprocess［J］.Gastroenterology，2006，130：1377－1390.

［2］国家食品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：134.

［3］Kojima m，hosoda h，date y，et a.l Ghrelin is a growthhormonereleasing acylated peptide from stomach ［J］.Nature，1999，402：656.

［4］Sakata I，Nakamura K，Yamazaki M，et al.Ghrelinproducing cellsexist as two types of cells，closedand openedtype cells in the rat gastrointestinal tract［J］.Peptides，2002，23（3）：531－536.

［5］Nakazato M，Murakami N，Date Y，et al.A role for ghrelin in the central regulation of feeding［J］.Nature，2001，409：194－198

［6］Takamori K，Mizuta Y，Takeshima F，et al.Relation among plasma ghrelin level，gastric emptying，and psychologic condition in patients with functional dyspepsia［J］.Clin Gastroenterol，2007，41：477－483.