阿托伐他汀与依折麦布治疗高脂血症合并肝功能异常的临床研究1）

杨卫东，朱 军，陈 波，王连生

血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一，降脂达标已成为防止冠状动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略。当被发现患有高脂血症后，首先应该注意的是调整饮食和生活方式，可以在医师的指导下适当使用调脂药物，目前常用的降脂药物主要有：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂等，他汀类药物则被视为血脂异常药物治疗的基石［1，2］。单一使用他汀类药物往往难以将血脂降到理想的目标值，大量研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率确显著增加。因此联合治疗成为调节血脂的重要发展方向。本文通过回顾以往高脂血症合并肝功能异常病例来观察联合使用阿托伐他汀和依折麦布降低血脂的效果和对肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 选择标准 参考《中国成人血脂异常防治指南》血脂异常等级分级标准，并筛选血脂异常等级为极高危患者作为观察对象，入选对象均无使用阿托伐他汀与依折麦布禁忌证，并且所选患者均合并肝功能异常，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）及肌酸激酶（CK）轻度升高。

1.2 一般资料 选自2008年5月—2011年5月在我院心内科住院的血脂异常患者92例，其中男48例，女44例；年龄（64±11）岁；其中冠心病9例，高血压病23例，有吸烟史28例。采用随机分组的方式，分为对照1组（27例）、对照2组（28例）和治疗组（39例），3组在年龄、性别及血脂水平等方面差异无统计学意义。

1.3 治疗方法 治疗组予阿托伐他汀10 mg，每日1次，同时口服依折麦布10 mg，每日1次；对照1组予阿托伐他汀10 mg，每日1次；对照2组予依折麦布10 mg，每日1次。3组疗程均为2个月。

1.4 检测指标 3组患者均被要求改变生活方式，治疗前及治疗后8周空腹采集静脉血，用酶法测定患者血AST、ALT、CK、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）。密切观察患者肌痛、肌无力、食欲等不良反应；若AST或ALT＞正常值5倍、CK＞正常值10倍或有其他严重情况减药或停药。选用测定仪器日立7600全自动生化分析仪测定血浆TC及血浆LDL－C浓度和肝功能情况。

1.5 疗效评定标准 按照《中国成人血脂异常防治指南》极高危组治疗目标值 TC＜3.11 mmol/L，LDL－C＜2.07 mmol/L为达标［3］。

1.6 统计学处理 使用SPSS17.0统计软件进行数据处理和分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组治疗前后TC、LDL－C变化 血脂达标数，治疗组为30例（76.9%），对照1组为12例（44.4%），对照2组为9例（32.1%）。对照1组、对照2组及治疗组治疗后TC、LDL－C差异有统计学意义。详见表1。

表1 3组治疗前后血脂变化（ ±s） mmol/L

表1 3组治疗前后血脂变化（ ±s） mmol/L

组别 TC治疗前 治疗后LDL－C治疗前 治疗后对照1组 6.78±1.585.80±1.39 4.23±0.67 2.95±0.69对照2组 6.77±1.655.69±1.46 4.22±0.87 2.88±0.74治疗组 6.80±1.494.13±1.34 4.19±0.79 2.25±0.62

2.2 3组治疗前和治疗8周后ALT、AST及CK水平比较 治疗前后ALT、AST及CK水平变化在对照1组、对照2组及治疗组之间差异无统计学意义。详见表2。

表2 3组治疗前和治疗8周后ALT、AST及CK水平比较（ ±s） U/L

表2 3组治疗前和治疗8周后ALT、AST及CK水平比较（ ±s） U/L

组别 ALT治疗前 治疗后AST治疗前 治疗后CK治疗前 治疗后对照1组 73.2±40.1 57.1±30.3 59.7±48.1 53.0±31.2 135.4±78.5 115.6±70.3对照2组 77.1±49.0 52.2±19.5 68.1±58.3 48.4±19.0 146.6±78.2 127.1±88.4治疗组 82.0±51.3 54.6±20.4 71.2±60.5 50.3±21.4 147.8±80.0 126.1±85.3

3 讨 论

高脂血症的预防包括：合理饮食、适度运动、配合使用减肥和适当的药物。2007欧洲心脏病学会治疗指南提出极高危患者降脂目标为LDL－C 80 mg/d L，给降脂治疗带来了新的挑战［4］。他汀类药物已成为目前最为广泛的高胆固醇血症治疗药物，但在临床工作中往往单一他汀类药物即使是大剂量也难以达到此目标值，增加他汀类药物的应用剂量可导致伴随肝转氨酶水平升高的肝脏毒性反应和肌酸激酶水平升高的肌肉毒性反应。依折麦布在肝脏代谢为葡萄糖苷酸化产物，几乎不发生经细胞色素P450介导的氧化代谢反应，很少与其他药物相互影响［5］。近来有报道，低剂量的阿托伐他汀（10 mg/d）联合依折麦布（10 mg/d）降低LDL－C效果优于单用他汀类，且安全性能良好［6］。

阿托伐他汀（10 mg/d）联合依折麦布（10 mg/d）能够在他汀治疗基础上明显增加LDL－C、TC的降幅，其良好的安全性被大量的临床试验所证实。阿托伐他汀可以有效增加低密度脂蛋白胆固醇受体活性和持久性。阿托伐他汀还可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白水平，这是其他降脂类药物所不具备的效果［7］。依折麦布适用于治疗原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症），而且依折麦布联合他汀类药物具有附加的抗炎性反应。

阿托伐他汀钙采用小剂量的原因是患者转氨酶升高，害怕大剂量的副反应，所以采用小剂量，但剂量小疗效不好；单用依折麦布疗效一般，所以联用阿托伐他汀、依折麦布，并且从研究结果来看，每天一次使用10 mg依折麦布联合10 mg阿托伐他汀的降脂效果明显优于单独使用10 mg阿托伐他汀或者每天单独使用10 mg依折麦布，并且大大降低了不良反应的发生，与上述报道相符，基本没有对肝功能造成影响。出现这种现象的原因是依折麦布和阿托伐他汀作用于不同的靶点，这两个靶点是胆固醇来源的两个不同途径。依折麦布可抑制胆汁和膳食中胆固醇的吸收，他汀类可抑制胆固醇合成，对降低血浆LDL－C水平的作用机制具有互补性，所以可以有效降低血浆中的血脂水平。

综上所述，依折麦布联合阿托伐他汀对血脂异常患者有更好的降脂效果，且具有良好的安全性和药物耐受性，并且对肝功能没有影响，可以很好地应用于高脂血症合并肝损伤患者。

［1］中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，5（5）：390－419.

［2］白元，秦永文.新型降脂药——依折麦布的研究进展［J］.药学服务与研究，2007，7（3）：187－190.

［3］吴险峰.依折麦布联合辛伐他汀治疗高脂血症的临床疗效分析［J］.中国医药指南，2012，10（15）：436－437.

［4］刘春荣，宋巧凤，王希柱，等.阿托伐他汀联合依折麦布对高血压合并糖尿病患者NT－proBNP和炎症指标的影响［J］.中国现代医药杂志，2012，14（2）：80－82.

［5］Patrick JE，Kosoglou T，Stauger KL，etal.Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects［J］.Drug Metab Dispo，2002，30（4）：430－437.

［6］Kosoglou T，Statkevich P，Meyer I，etal.Effects of ezetimibe on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of lovastatin［J］.Curr Med Res Opin，2004，20（6）：955－965.

［7］Deshmukh DD，Bhatia NM，More HN，etal.Colorimetric estimation of ezetimibe and simultaneous spectrophotometric estimation of ezetimibe with atorvastatin calcium in Tablet formulation［J］.Asian J Chemistry，2008，209（1）：155－160.