围术期使用帕瑞昔布钠对腰椎内固定手术镇痛效果影响的前瞻性随机对照研究

曾 鸿 韩 彬 王 军 冯 艺 郭向阳

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

围术期使用帕瑞昔布钠对腰椎内固定手术镇痛效果影响的前瞻性随机对照研究

曾 鸿 韩 彬 王 军 冯 艺①郭向阳*

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

目的 探讨围术期使用帕瑞昔布钠对腰椎内固定手术镇痛效果的影响。 方法 2011年6月～2012年1月择期在全身麻醉下行腰椎内固定手术40例，按随机数字表分为对照组和帕瑞昔布钠组，每组各20例。诱导前帕瑞昔布钠组给予帕瑞昔布钠40 mg，对照组给予生理盐水2 ml。术毕连接电子镇痛泵，镇痛药物配方为舒芬太尼200μg+欧贝8 mg+0.9%NaCl稀释至200 m l，无背景剂量，病人自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)单次注射剂量2 m l，锁定时间20 min。帕瑞昔布钠组术后12、24、36、48、60 h分别给予帕瑞昔布钠40 mg，对照组给予生理盐水2 ml。分别记录术后2、24、48、72 h的疼痛评分，24、48、72 h的舒芬太尼用量、睡眠质量评分，使用镇痛泵期间的恶心评分和术后72 h切口总引流量。结果 术后2 h，帕瑞昔布钠组和对照组视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)分别为(2.20±0.61)分和(3.21±0.71)分，帕瑞昔布钠组明显低于对照组(t=－4.825，P=0.000);术后48 h，帕瑞昔布钠组和对照组VAS评分分别为(2.05±0.76)分和(2.85±0.75)分，帕瑞昔布钠组明显低于对照组(t=－3.351，P=0.002);其余各时点2组VAS评分均无统计学差异(P＞0.05)。2 组术后 24、48 h 舒芬太尼用量无显著性差异［(54.8 ±18.2)μg vs.(53.2 ±14.2)μg，t=0.310，P=0.758;(97.4 ±30.3)μg vs.(108.6 ±19.8)μg，，t= －1.384，P=0.174］;术后 72 h，对照组舒芬太尼用量显著高于帕瑞昔布钠组〔(166.2 ±18.7)μg vs.(139.8 ± 37.6)μg，t=2.810，P=0.008〕;手术日帕瑞昔布钠组睡眠质量评分明显低于对照组(Z=－2.572，P=0.010);2组恶心评分和切口引流量差异无显著性(P＞0.05)。 结论 围术期使用帕瑞昔布钠可以改善腰椎内固定手术的镇痛效果，减少舒芬太尼用量。

帕瑞昔布钠; 腰椎; 镇痛

* 通讯作者，E-mail:xyg42@yahoo.com.cn

① (北京大学人民医院麻醉科，北京 100044)

后路腰椎内固定手术去除术前导致神经源性疼痛病因的同时，也带来了术区结构损伤，可导致明显的炎性反应，大量释放炎性介质，是术后疼痛的重要原因之一。帕瑞昔布钠是一种环氧化酶(cyclooxygenase，COX)特异性的抑制剂，优点是在发挥镇痛及抗炎作用的同时，不影响胃黏膜、血小板及肾脏的功能［1］。本研究通过比较术后镇痛效果和不良反应的的发生情况，了解围术期使用帕瑞昔布钠是否能改善后路腰椎内固定手术的镇痛效果、减少不良反应，为临床选择有效的镇痛方法提供依据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究经北京大学第三医院医学伦理委员会批准(项目编号:IRB00006761－2011064)。选择2011年6月～2012年1月全身麻醉下腰椎内固定手术40例，按随机数字表分为对照组和帕瑞昔布钠组，每组各20例，麻醉前均签署知情同意书。2组一般资料比较无统计学差异(P＞0.05)，有可比性，见表1。

病例入选标准:ASAⅠ～Ⅱ级，年龄18～65岁，BMI 20～24;肝、肾功能正常;无明显心、肺合并症。

病例排除标准:对注射用帕瑞昔布钠活性成分或赋形剂中任何成分过敏;已知对其他非甾体抗炎药过敏;已知对磺胺类药物超敏;活动性消化道溃疡或胃肠道出血;已确定的缺血性心脏疾病、外周动脉血管和(或)脑血管疾病;对阿片类药物过敏;手术时间 ＞4 h，出血量 ＞800 m l。

表1 2组患者一般情况比较(±s)

表1 2组患者一般情况比较(±s)

组别 年龄(岁)BMI帕瑞昔布钠组(n=20)分级男女性别 ASAⅠ级 Ⅱ级51.9 ±9.1 12 8 3 17 22.10 ±3.81对照组(n=20) 49.4 ±9.6 14 6 5 15 22.87 ±3.01 t(χ2)值 t=0.865 χ2=0.091 χ2=0.625 t = －0.709 P值0.403 0.763 0.429 0.483

1.2 方法

所有患者入室后开放一侧前臂静脉，静脉给予东莨菪碱0.3 mg，常规监测心电图、脉搏血氧饱和度，桡动脉置管监测有创动脉压。诱导前帕瑞昔布钠组给予帕瑞昔布钠(批号1120019，辉瑞制药有限公司)40 mg，对照组给予生理盐水2 ml。麻醉诱导采用芬太尼3μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg，气管插管后接麻醉机(Datex Ohmeda Aestiva/5)行机械通气，潮气量10 ml/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mm Hg。麻醉维持采用吸入七氟烷和持续泵入瑞芬太尼 0.5 ～1 μg·kg－1·min－1，间断给予罗库溴铵20 mg。术中均采用自体血回输。停止泵入瑞芬太尼后缓慢经静脉注射昂丹司琼(欧贝)8 mg和曲马多100 mg，连接奥美电子镇痛泵(韩国，ACE MEDICAL CO.，LTD)。镇痛药物配方为舒芬太尼200μg+欧贝8 mg+0.9%氯化钠稀释至200 ml，无背景剂量，病人自控静脉镇痛(patientcontrolled intravenous analgesia，PCIA)剂量 2 ml，锁定时间20 min。如镇痛泵内药物不足72 h使用，可重复配置药液。帕瑞昔布钠组术后12、24、36、48、60 h分别给予帕瑞昔布钠40 mg，对照组给予生理盐水2 m l。

1.3 观察指标

①分别于术后2、24、48、72 h由负责急性疼痛服务(acute pain service，APS)的麻醉医生对患者进行随访并记录各时点的视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，0分代表无痛，10分代表“可以想象到的最剧烈的疼痛”。如VAS评分超过3分，按压镇痛泵无效时给予杜冷丁50 mg肌肉注射，并将PCA剂量增加0.5 ml。②记录术后24、48、72 h舒芬太尼用量。③记录术后24、48、72 h的睡眠质量评分(自定标准):1分=很好，2分=较好，3分=较差，4分=很差。④恶心评分(自定标准):1分=无;2分=休息时无恶心，体动时稍有恶心感;3分=休息时有间断恶心感;4分=休息时有持续恶心感，体动时加重。⑤纪录术后72 h切口总引流量。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 镇痛指标

术后2、48 h，帕瑞昔布钠组VAS评分明显低于对照组，其余各时点2组VAS评分均无统计学差异(表2)。在使用镇痛泵期间，对照组6例VAS评分高于3分，经肌注杜冷丁50 mg补救治疗后好转;帕瑞昔布钠组仅1例行补救治疗，显著少于对照组(P=0.046)。术后72 h帕瑞昔布钠组舒芬太尼用量显著少于对照组(t= －2.810，P=0.008)，见表3。

2.2 2组各时点舒芬太尼用量

2组术后24、48 h舒芬太尼用量无显著性差异，术后72 h对照组舒芬太尼用量显著高于帕瑞昔布钠组(表3)。

表2 2组术后VAS评分的比较(±s) 分

表2 2组术后VAS评分的比较(±s) 分

组别2 h 24 h 48 h 72 h帕瑞昔布钠组(n=20)2.20 ±0.61 3.61 ±1.66 2.05 ±0.76 1.92 ±1.20对照组(n=20) 3.21 ±0.71 3.24 ±1.53 2.85 ±0.75 1.57 ±0.49 t值P值－4.825 0.000 0.733 0.468－3.351 0.002 1.208 0.235

表3 2组术后各时点舒芬太尼用量比较(±s)μg

表3 2组术后各时点舒芬太尼用量比较(±s)μg

组别24 h 48 h 72 h帕瑞昔布钠组(n=20)54.8 ±18.2 97.4 ±30.3 139.8 ±37.6对照组(n=20) 53.2 ±14.2 108.6 ±19.8 166.2 ±18.7 t值P值0.310 0.758－1.384 0.174－2.810 0.008

2.3 2组睡眠质量评分

2组手术日晚睡眠质量评分差异有显著性，术后第1天和第2天2组睡眠质量评分无显著性差异，见表4。

表4 睡眠质量评分的比较

2.4 恶心评分

2组恶心评分无显著性差异，见表5。

表5 2组恶心评分的比较

2.5 切口引流量

术后72 h，2组切口引流量分别为(398.3±135.8)ml和(390.6 ±143.4)ml，差异无显著性(t=0.173，P=0.863)。

3 讨论

前列腺素E是主要的炎性介质，在介导炎性疼痛中起非常重要的作用。COX是前列腺素E的限速酶，在人体存在 3种亚型:COX-1、COX-2和COX-3。COX-2为诱导酶，正常生理情况下组织中分布较少，在炎症因子刺激下可大量生成。在治疗浓度时，COX-2抑制剂能选择性地抑制COX-2，抑制PG的合成，从而发挥镇痛和抗炎作用，在术后镇痛方面已取得满意效果［2，3］。

尽管目前临床有多种术后镇痛方法，但腰椎内固定手术后疼痛控制尚不满意，与该类手术的特殊性有关。腰椎内固定手术从切皮开始，对皮肤、肌肉、韧带、棘突、椎板及椎间盘等切除剥离，整个过程导致血浆中COX-2水平上调［4］，局部及血浆中致痛物质水平升高，刺激外周感受器，产生外周性疼痛;内固定术中神经硬膜牵拉可直接刺激中枢神经系统，引起中枢性疼痛;同时体内脑脊液中PGE2，IL-6水平明显增高［5］，体内脑脊液中 COX-2水平上调［4］，导致中枢痛阈下降，患者产生痛觉超敏;同时，外周感受器受到炎性因子刺激，将伤害性感觉冲动上传到脊髓、大脑，导致术后早期中枢痛觉超敏，痛阈降低，可进一步加重中枢性疼痛［6］。因此，后路腰椎内固定术后疼痛为外周性疼痛与中枢性疼痛共同作用所引起，是一种混合性疼痛，单纯中枢性镇痛模式不能充分镇痛。

COX-2抑制剂可抑制外周血浆中COX-2水平，减轻伤害对外周感受器的刺激，传入冲动减少，实现外周性镇痛;同时，COX-2抑制剂可通过降低脑脊液中COX-2水平，减少疼痛中枢超敏反应，实现中枢性镇痛。但不是所有COX-2抑制剂均有亲脂性，能顺利通过血－脑屏障达到中枢镇痛的血药浓度。水溶性帕瑞昔布钠在体内转化为脂溶性伐地昔布，后者具有较强脂溶性，容易通过血－脑屏障，抑制中枢敏化。药代动力学研究表明:帕瑞昔布钠15 min可到达脑脊液，50 min达峰浓度，维持血药浓度6～14 ng/ml达数小时，可有效抑制脑脊液中COX-2水平上调。因此，帕瑞昔布钠可达到中枢及周围双重镇痛，在多种类型手术后镇痛中证明有效［7～9］。本研究显示围术期使用帕瑞昔布钠可以显著降低术后2 h和48 h的VAS评分，表明在阿片类药物的基础上辅助使用COX-2抑制剂可有效改善术后镇痛效果，证实炎性反应在术后疼痛中具有重要的作用。

罗莹等［10］证实在下肢或腹部手术病人中，使用帕瑞昔布钠可以减少术后12 h内吗啡使用量。Tang等［11］报道术后使用帕瑞昔布钠可以减少吗啡的用量［帕瑞昔布钠组吗啡用量为(33±21)mg，盐水对照组吗啡用量为(51±27)mg，P ＜0.05］。Malan等［12］报道帕瑞昔布钠和吗啡同时用于术后镇痛可以减少吗啡用量的38.8%(帕瑞昔布钠组吗啡用量为35.2 mg，盐水对照组吗啡用量为57.5 mg，P＜0.001)。本研究结果也表明围术期使用帕瑞昔布钠可以减少术后72 h内舒芬太尼的用量。

帕瑞昔布钠对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为0.005、140 μmol/L，对 COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强2.8万倍，在发挥镇痛及抗炎作用的同时，不影响胃黏膜、血小板及肾脏的功能［1］。本研究结果显示2组患者术后引流量无显著性差异(t=0.173，P=0.863)，说明围术期使用帕瑞昔布钠不增加出血的风险，可安全应用于围术期镇痛。2组患者在用药期间的恶心评分无统计学差异(Z=－1.951，P=0.051)，我们认为发生率下降不显著的原因是多方面的:第一，总样本例数非常有限，每组仅有20例，且恶心的发生率又相对低，最终使组间比较没有显著差异;第二，可能与围术期使用激素有关，掩盖了帕瑞昔布钠减少阿片类药物副作用的效果。

围术期使用帕瑞昔布钠能明显改善患者住院期间的睡眠质量，原因可能是与有效地改善了镇痛效果有关，帕瑞昔布钠是否有直接改善睡眠的作用尚有待于进一步研究证实。

1 Tallcy JJ，Bertenshaw SR，Brown D，et al.N-［［(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl］sulfonyl］propanamide，sodium salt，parecoxib sodium:A potent and selective inhibitor of COX-2 for parenteral administration.JMed Chem，2000，43:1661 －1663.

2 陈 鹏，许卫红，林建华，等.塞来昔布用于骨科腰部及下肢手术超前镇痛的研究.国外医学·骨科学分册，2005，26(5):315－316.

3 张 立，欧国荣，孙 宇，等.围手术期使用塞来昔布对腰椎手术

患者的镇痛作用.中国脊柱脊髓杂志，2007，17(8):619－622.4 Marret E，Kurdi O，Zufferrey P，et al.Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patients controlled analgesia morphine side effects.Anesth，2005，102(6):1249 －1260.

5 Samad TA，Moore KA，Sapirstein A，et al.Interleukin-1 mediated induction of COX-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity.Nature，2001，410(6827):471 －475.

6 Reuben SS，Ekman EF，Raghunathan K. The effect of cyclooxygenase-2 inhibition on acute and chronic donor-site pain after spinal-fusion surgery.Reg Anesth Pain Med，2006，31(1):6－13.

7 Viscusi ER，Gimbel JS，Halder AM，etal.Amultiple-day regimen of parecoxib sodium 20 mg twice daily provides pain relief after total hip arthroplasty.Anesth Analg，2008，107(2):652 －660.

8 Akaraviputh T，Leelouhapong C，Lohsiriwat V. Efficacy of perioperative parecoxib injection on postoperative pain relief after laparoscopic cholecystectomy:a prospective，randomized study.World JGastroenterol，2009，28，15(16):2005 －2008.

9 Gehling M，Arndt C，Eberhart LH，etal.Postoperative analgesiawith parecoxib acetaminophen and the combination of both:a randomized，double-blind placebo-controlled trial in patients undergoing thyroid surgery.Br J Anaesth，2010，104(6):761 －767.

10 罗 莹，张海峰，朱立光.帕瑞昔布用于下肢及腹部手术术后镇痛对节约吗啡用量的系统评价.广西医学，2008，30(6):799－802.

11 Tang J，Li S，White PF，et al.Effect of parecoxib，a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor，on the postoperative opioid requirement and quality of pain control.Anesthesiology，2002，96:1305 －1309.

12 Malan TP Jr，Marsh G，Hakki SI，et al.Parecoxib sodium，a parenteral cyclooxygenase-2 selective inhibitor，imp rovesmorphine analgesia and is opioid-sparing following total hip arthrop lasty.Anesthesiology，2003，98:950 －956.

(责任编辑:李贺琼)

Perioperative Analgesic Effects of Parecoxib on Patients Undergoing Internal Fixation of the Lumbar Spine:Random ized Controlled Trial

ZengHong，HanBin，WangJun，etal.DepartmentofAnesthesiology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China

ObjectiveTo evaluate the analgesic efficacy of parecoxib during and after internal fixation of the lumbar spine.MethodsSince June 2011 to January 2012，40 patients undergoing elective internal fixation of the lumbar spine were random ly assigned to receive parecoxib(group P)or saline(group N，20 patients in each).Before induction，parecoxib 40 mg or saline 2 ml was administered in the groups P and N respectively.After the operation，patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)pumps(sufentanil 200 μg+ondansetron hydrochloride 8mg+0.9%NaCl200m l)were employed in both the groups.The bolus injection dose of the pump(PCIA)was setat2 ml，without continuous infusion，while the lockout time was set at20 min.Parecoxib 40 mg or saline 2 ml was given at12，24，36，48，and 60 hours in the groups.At2，24，48 and 72 hours，the visual analogue score(VAS)wasmeasured respectively.At24，48 and 72 hours，the daily sufentanil consumption and sleeping scorewere recorded.The amountof postoperative drainage and nausea score were recorded.ResultsThe VAS in the group P at 2 and 48 hours(2.20 ± 0.61 and 2.05 ±0.76)were significantly lower than those in group N(3.21 ± 0.71 and 2.85 ± 0.75;t=-4.825，P=0.000，andt=－3.351，P=0.002，respectively)，while no significantly differences were detected at the other time points between the two groups.No significant differenceswere detected in the daily sufentanil consumption at24 and 48 hours［(54.8 ±18.2)μg vs.(53.2 ±14.2)μg，t=0.310，P=0.758;(97.4 ± 30.3)μg vs.(108.6 ± 19.8)μg，t=-1.384，P=0.174］.The amount of sufentanil consumption was significantly larger in the group N than group P at 72 hours ［(166.2 ± 18.7)mg vs.(139.8 ± 37.6)mg，t=－2.810，P=0.008］.The sleeping score in the group Pwas significantly lower than that in the group N on the operation day(Z=－2.572，P=0.010).There were no significant differences in nausea score and the amount of postoperative drainage between the groups(P＞0.05).ConclusionPerioperative administration of parecoxib can improve analgesic effects after internal fixation of the lumbar spine，and reduce the requirement of sufentanil.

Parecoxib;Lumber spine;Analgesia

R614

A

1009－6604(2012)08－0726－04

2012－03－12)

2012－05－07)