儿童薄基底膜肾病临床病理分析

周晓萍，罗惠民，夏晓玲

(云南省人民医院，昆明650032)

薄基底膜肾病(TBMN)是引起血尿的一种重要的肾小球疾病，儿童多见。其预后与病变程度密切相关，大部分孤立性血尿患者，病理改变仅表现为单纯的肾小球基底膜变薄，预后较好，无需特殊治疗，如过度、不合理用药反而损伤肾脏。TBMN的基本病变是弥漫性肾小球基底膜变薄，但并非所有肾小球基底膜弥漫性变薄都为TBMN。部分IgA肾病患者可出现弥漫性肾小球基底膜变薄及局灶性基底膜变薄［1］，部分微小病变性肾病患者肾小球基底膜显著变薄［2］，金制剂可导致肾小球基底膜可逆性变薄［3］。只有了解TBMN的临床和病理特点及二者的相关性，才能对其进行准确的诊断及合理治疗。本研究选取14例经肾活检病理检查确诊为TBMN的患儿，对其临床及病理资料进行分析。

1 资料与方法

2006年1月～2009年12月云南省人民医院收治的TBMN患儿14例，男13例，女1例;年龄6～16岁。因反复血尿、蛋白尿就诊，经肾穿刺活检诊断为TBMN，符合以下诊断条件［4～6］:①根据临床表现、家族史、实验室检查(包括可疑患者的电测听和眼科检查)及病理学检查，排除继发性肾小球疾病、肾结石、肾结核等泌尿外科疾病和Alport综合征(AS)，属原发性肾小球疾病。②肾穿刺活检电镜下见肾小球基底膜弥漫性变薄，少数或个别肾小球基底膜变薄范围至少≥50%，肾小球基底膜可在局部和孤立区域存在分层或增厚，并无发展趋势。③肾小球基底膜的平均厚度≤250 nm。

收集14例患儿的病史、家族史，以及尿常规、肾功能、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、补体、抗乙型溶血性链球菌“O”抗体、抗核抗体及可溶性抗核抗体、乙型肝炎病毒血清学标记物谱、尿红细胞形态、眼底、听力检查资料。14例患儿在B超实时引导下行经皮穿刺肾活检术，肾组织行透射电子显微镜检查，测量肾小球基底膜厚度，测量方法:选取肾小球毛细血管的内皮细胞与上皮细胞之间垂直面测量，而且每个肾小球选变薄的基底膜段测20个点位，每一个毛细血管截面的测量点位选2个，计算平均值，即为平均肾小球基底膜厚度。对患儿的病程、血尿分级［+:红细胞(RBC)为8～15个/HP;++:RBC为15～30个/HP;+++:RBC为30～50个/HP; ++++:RBC为50～100个/HP］、尿红细胞异形率、尿蛋白定量与平均肾小球基底膜厚度进行相关性分析(采用SPSS11.5统计软件，用两变量相关分析法，P≤0.05为差异有统计学意义)。

2 结果

2.1 患儿临床特点 本组14例患儿男女之比为13∶1。血肌酐(SCr)33.3～98.1 μmol/L，血清免疫球蛋白及补体正常，血清抗核抗体及双链DNA抗体阴性。尿RBC分级为+～++++，其中4例劳累或感染后反复出现肉眼血尿;10例(8例为单纯性血尿，1例血尿合并有少量蛋白尿、1例少量血尿合并中等量蛋白尿)以异形RBC为主，其中8例可见棘性RBC。4例以肾病综合征为表现(其中3例曾用糖皮质激素治疗，2例无效，1例糖皮质激素治疗有效，但复发)。2例有血尿家族史。

2.2 肾组织病理特点 ①光学显微镜检查:14例中7例表现为肾小球系膜轻度增生，3例肾小球系膜节段性增生(其中1例合并灶状肾小管萎缩及间质纤维化)，2例肾小球毛细血管内增生，1例肾小球轻微病变，1例局灶性肾小球硬化。②免疫荧光检查:14例中3例免疫荧光阴性，10例IgM±～+ (IgM在肾小球系膜区局部沉积)，1例 IgM++ (IgM在肾小球系膜区沉积)。③电子显微镜检查: 14例肾小球基底膜弥漫性变薄，厚度为150～240 nm，平均182 nm，肾小球基底膜最薄处仅为80 nm，其中2例可见上皮细胞足突节段融合及肾小管上皮细胞空泡变性，1例可见灶状肾小管萎缩及间质纤维化。全部病例未发现有电子致密物的沉积及肾小球基底膜不规则增厚与变薄交替存在现象，未发现有致密层撕裂、分层状改变。

2.3 患儿临床表现与肾小球基底膜厚度的关系 5例以蛋白尿为主要表现的TBMN患儿的病程、24 h尿蛋白定量及肾小球基底膜厚度平均值见表1。相关性分析显示，患儿病程与肾小球基底膜厚度无明显相关关系(r=0.211，P＞0.05)，尿蛋白定量与肾小球基底膜厚度呈负相关(r=－0.99，P＜0.01)。9例以血尿为主要表现的TBMN患儿的病程、血尿分级、尿RBC异形率及肾小球基底膜厚度平均值见表2。相关性分析显示，患儿病程、尿RBC异形率与肾小球基底膜厚度无明显相关关系(r分别为－0.511、－0.092，P均＞0.05)，血尿分级与肾小球基底膜厚度呈负相关(r=－0.93，P＜0.01)。

表1 5例以蛋白尿为主要表现的TBMN患儿病程、24 h尿蛋白定量及肾小球基底膜厚度平均值

2.4 治疗与随访 3例单纯性血尿患儿服用百令胶囊和黄葵胶囊治疗1 a后随访，其中2例肾脏病理改变为轻度系膜增生者血尿无增减，无蛋白尿，肾功能稳定，血压正常;1例肾脏病理改变为局灶肾小球硬化者蛋白尿增多达2.5 g/24 h，血压正常，肾功能轻度减退。

3 讨论

表2 9例以血尿为主要表现的TBMN患儿的病程、血尿分级、尿RBC异形率及肾小球基底膜厚度平均值

TBMN可发生于任何年龄，女性多见，但本组14例患儿中男性13例。绝大部分患者以血尿为主要临床表现，其中大部分患者表现为持续性镜下血尿，少部分患者在上呼吸道感染或剧烈运动后可出现发作性肉眼血尿，部分患者血尿伴有轻、中度蛋白尿，偶有大量蛋白尿［3］，极少数患者表现为独立性蛋白尿。有报道［7］7%～14%的TBMN患者有腰痛，常为单侧性，且常与肉眼血尿同时发生。绝大多数TBMN患者长期随访预后良好，但少数患者(＜10%)可出现肾功不全，而且极个别患者可发展为终末期肾病。本组14例患儿中，8例为单纯性血尿，2例为血尿伴蛋白尿，4例以肾病综合征为表现。

TBMN患者的肾组织在光学显微镜下没有明确的具有诊断意义的病理指标。Aarons等［7］对110例TBMN患者的肾脏进行病理观察发现，多数患者的肾小球系膜呈轻度至中度增生，相对而言，系膜基质增生重于系膜细胞增生，部分患者肾小球内有某种程度的透明样变或内膜有斑片样增厚，极个别患者有单个新月体形成，或类似系膜毛细血管性肾炎的呈局灶节段分布的双轨征［4，7］。本组7例表现为肾小球轻度系膜增生，3例局灶系膜增生，2例肾小球毛细血管内增生，1例肾小球轻微病变，1例局灶肾小球硬化。肾小球免疫荧光检查通常为阴性，偶尔可见IgM和(或)补体C3在系膜区或肾小球毛细血管襻呈节段性分布［4，7］。本组有3例免疫荧光阴性，10例IgM ±～+(在系膜区局灶沉积)，1例IgM ++(在系膜区沉积)。但IgM为非特异性免疫复合物，其阳性意义不大。用Ⅳ型胶原α链的特异性单克隆抗体对TBMN患者的肾小球基底膜进行免疫组化染色，显示薄基底膜肾病患者Ⅳ型胶原α3、α4、α5链分布正常，与正常人群无差异［8］。电子显微镜下见肾小球基底膜弥漫性变薄是TBMN最重要的病理特征。肾小球基底膜变薄主要由于上皮细胞侧基底膜部分缺如或减少所致。肾小球基底膜呈弥漫性严重变薄者，毛细血管襻常出现不规则的扩张或有时塌陷，部分病例可观察到非特异性的节段性上皮细胞足突融合，可有独立性、节段性基底膜呈分层状。本组14例肾小球基底膜弥漫变薄，平均肾小球基底膜厚度≤250 nm，肾小球基底膜最薄处仅80 nm，其中2例见上皮细胞弥漫节段融合及肾小管上皮细胞空泡变性，1例见肾小管萎缩。全部病例未发现有电子致密物的沉积及基底膜不规则增厚与变薄交替存在现象，未发现有致密层撕裂、分层状改变。正常人出生时肾小球基底膜厚度约为100 nm，2岁内增厚较快，9岁后则缓慢增厚，40岁左右达到高峰。通常认为儿童正常的肾小球基底膜厚度为(300±15)nm，成人为(400±25)nm。测量肾小球基底膜厚度时最重要的是正确选择肾小球毛细血管襻，每个毛细血管截面的测量点位不超过3个，以保证有效的测量范围。我们认为选择性测量20个不同部位的基底膜厚度，使肾小球的测量范围增大，具有一定代表性。本组14例选取肾小球毛细血管的内皮细胞与上皮细胞之间垂直面测量，而且每个肾小球选取变薄的基底膜段测20个点位。

肾小球疾病的临床表现与病理变化之间有一定的联系。本组14例患儿中，有8例为单纯性血尿，血尿分级与肾小球基底膜厚度呈负相关。肾小球基底膜变薄产生血尿的机制尚不清楚。有学者应用“修复缺陷学说”［9］解释TBMN的血尿发生机制，该学说认为肾小球毛细血管襻上存在有RBC可以通过的自然孔道(leaks)，其数目与肾小球基底膜厚度有关，当肾小球基底膜变薄时，孔道数目增加，长度变短，RBC透过增加而发生血尿。

TBMN可表现为大量蛋白尿或肾病综合征，且多数患者对激素治疗敏感［10］。本组有1例表现为血尿合并中等量蛋白尿，4例表现为肾病综合征，其中2例曾用激素治疗无效，1例治疗有效，但复发，蛋白尿与肾小球基底膜厚度呈负相关。推测蛋白尿的形成除由于肾小球基底膜变薄而致其通透性增加外，可能与滤过膜的电荷屏障受损也有关。

TBMN预后与肾小球病变程度密切相关，大部分孤立性血尿、病理上仅表现为单纯的肾小球基底膜变薄的患者预后较好，无需特殊治疗;TBMN患者如出现大量蛋白尿和高血压，则可能出现肾功能减退［11］;对于合并肾小球硬化、IgA肾病或其他病变者，预后有待观察。部分IgA肾病患者可合并肾小球基底膜弥漫性变薄，部分IgA肾病电镜下可见肾小球基底膜节段性或弥漫性变薄以及虫蚀状溶解性改变［12］。当TBMN和其他肾小球疾病并存时，前者常干扰后者的诊断和治疗，患者的临床症状及病理损害均较重［13］。

当Aiport综合征(AS)有典型临床表现及特征性病理改变(肾小球基底膜致密层不规则增厚及广泛撕裂)时，与TBMN鉴别不难，但儿童AS可缺乏典型症状而仅表现为单纯性血尿，肾小球基底膜变薄亦可成为惟一病理改变。因此，仅根据临床表现及电镜检查易将早期AS误诊为TBMN。此时，免疫组化或荧光检查有助于二者的区别。使用抗Ⅳ型胶原α链NC1区的单克隆抗体对肾组织冰冻切片染色，如为AS则显示Ⅳ型胶原α3、α4、α5缺失，或呈间断分布，而TBMN则显示Ⅳ型胶原α3、α4、α5分布正常［5，8］。

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