晚期糖基化终末产物裂解剂对糖尿病大鼠心血管系统的保护作用

刘雪琴 (济源职业技术学院，河南 济源 459000)

晚期糖基化终末产物裂解剂对糖尿病大鼠心血管系统的保护作用

刘雪琴 (济源职业技术学院，河南 济源 459000)

目的分析晚期糖基化终末产物(AGEs)裂解剂C36对糖尿病(DM)大鼠心血管系统的保护作用。方法雄性Wistar大鼠60只，分为正常组、模型组和C36各剂量组(C1组、C2组、C3组和C4组)6组，对大鼠心功能指标进行比较。结果C4组舒张压明显低于正常组和模型组(P＜0.05);模型组和各剂量组心率、心输出量明显低正常组(P＜0.05);模型组、C1组、C3组和C4组心指数明显低于正常组(P＜0.05);C1组、C3组和C4组心指数明显高于模型组(P＜0.05);模型组总外周阻力明显低于其他各组(P＜0.05);正常组总外周阻力指数明显低于其他各组(P＜0.05);各剂量组总外周阻力指数明显低模型组(P＜0.05);模型组、C2组、C3组和C4组系统动脉顺应性低于正常组(P＜0.05);各剂量组系统动脉顺应性高于模型组(P＜0.05);模型组心脏脏体系数明显高于正常组(P＜0.05);C3组心脏脏体系数明显低于模型组(P＜0.05);模型组和各剂量组心室、左心室及两侧肾脏脏体系数明显高于正常组(P＜0.05)。结论AGEs裂解剂对DM大鼠心血管系统有良好的保护作用。

晚期糖基化终末化产物(AGEs);裂解剂;糖尿病

心血管疾病是老年糖尿病(DM)患者最突出的并发症，是致死亡率上升和生活质量低的重要原因。DM本质上是一种障碍性高血糖症，其并发症是本病致死的主要原因，如血管僵硬和心功能不全等。晚期糖基化终末化产物(AGEs)累积是引起并发症的主要原因之一〔1，2〕。本文观察 AGEs裂解剂 C36对DM大鼠心血管系统的保护作用。

1 资料与方法

1.1 基本材料 雄性Wistar大鼠60只，体重343～446 g，购于医学科学动物实验中心，经检测均合格。C36(3－benzyloxycarbonylmethyl－4－methyl－thiazol－3－ium bromide)是一种裂解 AGEs的化合物(由沈阳药科大学提供)。

1.2 DM大鼠模型建立方法与给药方法 随机选取10只为正常组(健康对照)，其余50只制作DM模型，隔夜禁食、但不禁水后，采用腹腔给药方法进行链脲佐菌素(STZ)70 mg/kg快速注射，STZ购于北京博爱科贸有限公司，利用血糖仪测量其血糖水平，将血糖水平超过15 mmol/L的大鼠继续上述给药方式饲养，期间可正常饮食，并保证足够饮水量，同时避免使用胰岛素等降糖药物，维持DM大鼠模型2 w。将50只DM大鼠模型，每组10只，随机分为模型组，C1组:C36 49.4 mg/kg组、C2组:C36 8.7 mg/kg组、C3组:C36 17.6 mg/kg组、C4组:C36 35.4 mg/kg组。各剂量组每日进行一次给药，正常组和模型组注射等剂量生理盐水连续4 w。所有大鼠于给药后采用无创尾动脉血压测量分析系统〔3〕，进行血压和心率测量;给药4 w后经腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，气管切开插管，开胸，分离主动脉，套以合适的脉冲多普勒探头，连于生理记录仪上进行血流动力学参数测量〔4〕;最后将全部大鼠断颈处死，解剖取出脏器，测量脏体系数 =(脏器/体重) ×1 000〔5〕。

1.3 统计学分析 采用SPSS11.0统计学软件，数据用±s表示，组间对比用t检验。

2 结果

2.1 各组大鼠体重及心功能指标比较 模型组和各剂量组体重、心率明显低于正常组(P＜0.05);C4组舒张压明显低于正常组和模型组(P＜0.05)(表1)。

2.2 给药后各组心功能指标比较 模型组和各剂量组心输出量明显低正常组(P＜0.05);模型组、C1组、C3组和C4组心指数明显低于正常组(P＜0.05);C1组、C3组和C4组心指数明显高于模型组(P＜0.05);模型组总外周阻力明显低于其他各组(P＜0.05);正常组总外周阻力指数明显低于其他各组(P＜0.05);C1组、C2组、C3组和C4组总外周阻力指数明显低于模型组(P＜0.05);模型组、C2组、C3组和C4组系统动脉顺应性低于正常组(P＜0.05);C1组、C2组、C3组和C4组系统动脉顺应性高于模型组(P＜0.05)(表2)。

表1 各组大鼠体重及心功能指标变化(n=10，±s)

表1 各组大鼠体重及心功能指标变化(n=10，±s)

与正常组比较:1)P＜0.05;与模型组比较:2)P＜0.05;下表同

组别 体重(g) 收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)心率(次/min)正常组446±28 104.7±11.6 73.5±12.1 342.7±19.5模型组 345±241) 98.9±10.2 75.4±13.6 271.8±36.41)C1组 353±181) 98.7±8.6 68.7±9.5 269.8±18.61)C2组 346±241) 106.6±11.8 67.9±13.5 264.8±24.61)C3组 364±191) 107.6±13.9 71.6±16.8 281.6±30.81)C4组 343±291) 98.7±12.4 59.4±15.71)2)259.3±33.71)

2.3 各组大鼠心脏及肾脏脏体系数比较 模型组和各剂量组心脏脏体系数明显高于正常组(P＜0.05);C3组心脏脏体系数明显低于模型组(P＜0.05);模型组和各剂量组心室、左心室及两侧肾脏脏体系数明显高于正常组，差异有统计学意义(P＜0.05)(表3)。

表2 给药4 w后各项心功能指标变化情况(n=10，±s)

表2 给药4 w后各项心功能指标变化情况(n=10，±s)

组别 心输出量(ml/min)心指数(ml·min －1·cm －2)总外周阻力(dyne·sec－1·cm －5·10 －3)总外周阻力指数(dyne·s－1·cm －3)系统动脉顺应性(10 －3·ml－1·kPa－1)正常组 123.5±19.7 0.216±0.039 82.9±21.5 144.5±31.9 13.4±3.5模型组 59.4±6.81) 0.133±0.0151) 108.5±18.41) 239.5±18.71) 5.8±0.91)C1组 81.5±8.71) 0.188±0.0221)2) 79.5±12.32) 178.5±34.11)2) 10.1±4.12)C2组 84.1±12.91) 0.198±0.0332) 78.4±18.72) 181.6±52.41)2) 9.5±1.31)2)C3组 78.9±9.81) 0.186±0.0211)2) 86.9±22.42) 197.1±55.41)2) 8.1±1.51)2)C4组 76.9±10.11) 0.187±0.0121)2) 77.1±18.72) 178.5±46.51)2) 7.9±1.31)2)

表3 各组心脏、心室及肾脏脏体系数对比(n=10，±s，‰)

表3 各组心脏、心室及肾脏脏体系数对比(n=10，±s，‰)

组别 心脏 心室 左心室 左肾脏 右肾脏正常组 2.50±0.09 2.24±0.06 1.77±0.07 2.59±0.13 2.68±0.14模型组 3.48±0.361) 3.05±0.281) 2.44±0.251) 5.16±0.271) 5.19±0.291)C1组 3.37±0.181) 2.96±0.151) 2.29±0.111) 4.98±0.241) 5.04±0.201)C2组 3.44±0.191) 2.98±0.151) 2.27±0.091) 5.23±0.441) 5.34±0.381)C3组 3.15±0.181)2) 3.00±0.161) 2.38±0.111) 5.14±0.391) 5.28±0.381)C4组 3.43±0.201) 3.01±0.151) 2.35±0.171) 5.06±0.341) 5.18±0.291)

3 讨论

AGEs与血管内皮晚期糖基化终产物受体(RAGE)结合，刺激活性氧(ROS)生成，血管内皮细胞凋亡、脱落，内皮细胞损伤，低密度脂蛋白沉积于损伤部位，导致微血管玻璃样变〔6〕。AGEs主要通过以下三方面途径进入体内并引起病理生理学变化:①AGEs对大鼠体内的外基质蛋白细胞进行了改变，即玻璃黏连蛋白或层黏连蛋白进行性质方面的改变，从而改变其组织结构方面的功能。②利用特异细胞与AGEs受体间相互作用，对细胞外信号进行激活，增加炎性细胞因素表达，使得纤维化生长因子得到充分释放，最后氧化应激损伤随之而产生。③在使用AGEs裂解剂的同时，利用中间产物高活性可对组织蛋白功能直接进行改变，比如AGEs与血浆密度较低的蛋白质进行共价耦联后便可引起新的密度较低的糖基化脂蛋白产生，从而增加动脉壁胶原的产生及低密度脂蛋白(LDL)氧化率，对巨噬细胞产生诱导作用使多种细胞因子得到释放，引起动脉粥样硬化症状加重。AGEs可引起多种疾病发生，尤其是在心血管系统方面，AGEs的影响更严重。AGEs产生会引起血管硬化〔7〕、心肌硬化等症状出现，导致患者内皮细胞功能紊乱及心血管系统功能失调等。本研究显示通过注射C36可明显改善大鼠心输出量、心指数、外周阻力和动脉顺应性等指标都有明显改善。AGEs在肾衰竭患者动脉粥样硬化发生、发展中起重要作用。可溶性人AGEs受体胞外段－IgG Fc(sRAGE－IgG Fc)融合蛋白对DM大鼠肾脏有保护作用〔8〕，可见AGEs对大鼠肾脏有明显影响，与本研究结果一致。综上，C36对于AGEs的损伤有一定抑制作用。

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5 唐 婧，郭莉丹，姬凤彩，等.多次采血对Wistar大鼠脏器系数的影响〔J〕. 中国比较医学杂志，2011;21(1):67－9.

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R587.1

A

1005-9202(2012)16-3477-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.060

刘雪琴(1973－)，女，硕士，讲师，主要从事生物学研究。

〔2011－10－19 收稿 2012－01－17 修回〕

(编辑 袁左鸣/张 慧)