新辅助化疗对局部进展期胃癌手术和生存率影响的Meta分析

寿 涛 平竹仙 陈 炜 汪晓洁 李丽华 曾 蓉 严新民

(云南省第一人民医院肿瘤综合治疗中心内科，云南 昆明 650032)

新辅助化疗对局部进展期胃癌手术和生存率影响的Meta分析

寿 涛 平竹仙1陈 炜2汪晓洁 李丽华 曾 蓉 严新民

(云南省第一人民医院肿瘤综合治疗中心内科，云南 昆明 650032)

目的 通过Meta分析评价新辅助化疗对局部进展期胃癌的手术效果和生存率影响。方法 计算机检索PubMed、CBM数据库、维普及CNKI数据库关于新辅助化疗治疗局部进展期胃癌的临床研究，根据纳入和剔除标准汇集文献，采用Jadad量表进行纳入文献质量评价，以手术、生存率、病理分期为评价指标，使用Revman4.2软件进行Meta分析。结果 最终纳入11篇临床对照研究共1 441例。根治性手术、姑息性切除、R0手术和生存率有统计学意义，新辅助化疗组进行根治性手术率、R0手术及生存率高于传统手术组，姑息性切除率低于传统手术组;姑息性手术及术后病理分期差异无统计学意义。结论 现有临床证据显示新辅助化疗能提高进展期胃癌的根治性手术率及生存率。由于纳入研究存在选择性偏倚和测量性偏倚的可能性，期待更多随机、双盲对照研究的临床证据。

进展期胃癌;新辅助化疗;Meta分析

胃癌是我国的常见恶性肿瘤，且患者确诊时常常失去最佳的手术根治时机，因此新辅助化疗有着极其重要的探究价值，正在影响着国内胃癌治疗决策〔1〕。国外有影响力的MAGIC试验结果为胃癌新辅助化疗提供了依据，而2008年国内学者贺岭风等〔2〕对国内外多项随机对照研究进行了系统评价Meta分析，纳入5个研究共838例患者，结果认为进展期胃癌新辅助化疗疗效并不优于传统单纯手术。我们对上述研究进行深入分析，并结合国内的实际研究情况，收集了1989年1月至2011年2月期间发表的临床对照研究文献，从不同的研究视角通过Meta分析评估局部进展期胃癌新辅助化疗对手术效果和生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取1989年1月至2011年2月期间发表的符合入选标准的临床研究文献，以关键词“新辅助化疗”、“术前化疗”、“胃肿瘤”、“胃癌”、“手术”及“进展期”进行中文检索，以“neoadjuvant chemotherapy”，“preoperative chemotherapy”，“gastric cancer”，“gastric neoplasm”，“stomach neoplasm”等进行英文检索，检索数据库包括CNKI中国期刊全文数据库、CBM中国生物医学数据库、维普数据库、PubMed数据库及西文生物医学全文数据库，检索限制语种为中文和英文。

1.2 选择标准 按Cochrane协作组的要求对关于新辅助化疗治疗局部进展期胃癌的临床研究文献进行纳入/排除。

1.2.1 纳入标准 ①关于新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床研究文献;②(随机)对照试验;③受试对象均为经病理学证实为胃癌患者;④不限定患者年龄、性别;⑤新辅助或辅助化疗方案为氟尿嘧啶类联合铂类或第三代新化疗药。

1.2.2 排除标准 ①非临床(随机)对照试验、历史性对照试验;②结果评价无量化指标的实验;③研究对象患有除胃癌外的其他严重疾病;任何时间接受放疗、免疫生物治疗;④重复发表的文献;⑤综述性文献;⑥病例报道文献。⑦失访率＞20%的研究。

1.3 文献质量评价与资料内容提取 纳入文献的质量分级参照Jadad量表标准〔3〕评价纳入研究的质量，将研究质量从高到低分为5到0分，如果文章提及随机、盲法及随访情况，有1项加1分，总共为3分。在此基础上，如果随机方法描述错误则减1分，若正确则加1分;盲法不正确减1分，正确加1分。总分大于3分为高质量，大于1分为质量为中，以下为低质量。

提取内容包括描述性资料和统计数据:①描述性统计资料:受试对象数量、随机及盲法的使用。②计量描述统计数据:手术方式、病理分期。

1.4 数据分析 采用Revman4.2软件对各统计量进行Meta分析。以根治性切除、姑息性切除、姑息性手术、R0手术、病理分期及生存率作为主要评价指标。首先对纳入的研究文献进行异质性检验，Revman中Q值检验服从χ2分布，取检验界值α=0.10，结果若P＞0.1说明方差齐，各研究具有同质性，可选择固定效应模型来合并各个研究的效应量;若检验结果P＜0.1说明方差不齐，选择随机效应模型综合研究效应量。异质性的大小可用I2定量分析，若I2＞50%，则尚不能认为各研究存在同质性。计数资料结果用优势比(OR)取95%可信区间(CI)表示。发表性偏倚采用计算失安全系数(Nfs)进行分析。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到中文文献65篇，英文文献77篇，发表时间从1989年1月到2011年2月。阅读文题及摘要后，共50篇(中文32篇、英文18篇)符合初选标准。进一步阅读全文，排除4篇病例报道，26篇非对照试验，8篇统计方法不明确及1篇重复文献，最终纳入11篇文献〔4～14〕。

2.2 文献质量评价与数据提取 所有研究为对照试验，共纳入试验对象1 441名，11个研究均有明确的纳入排除标准，纳入文献的基本资料及Jadad评分见表1。

表1 纳入研究的基本特征及评分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 根治性切除 7 篇文献〔4～8，13，14〕报道了根治性手术切除的情况，共1 192名患者，异质性检验结果显示P=0.004，I2=68.8%，各研究存在异质性，采用随机效应模型进行加权定量合并。7 篇文献〔4～8，13，14〕OR 值均大于 1，差异有统计学意义〔OR=1.61，95%CI(0.96，2.69)〕。可以认为新辅助化疗组比传统手术组胃癌根治性切除率更高。

2.3.2 姑息性切除 3项研究〔6～8〕报道了两组姑息性切除结果，纳入患者282例。异质性检验显示I2=0%，不能认为3项研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示两组有显著性统计学差异〔OR=0.51，95%CI(0.30，0.86)，P=0.01〕。可以认为新辅助化疗组姑息性切除率低于传统手术组。

2.3.3 姑息性手术 4项研究〔4，6～8〕报道了两组姑息性手术结果，纳入患者414例。异质性检验结果示不能认为3项研究存在异质性(P=0.10，I2=52.6%)，采用随机效应模型分析。结果显示除贺梁〔8〕之外，其余研究均无统计学差异，总体两组无统计学差异〔OR=0.74，95%CI(0.33，1.67)，P=0.47〕。尚不能认为姑息性手术在两组之间何组更有优势。

2.3.4 R0 手术 3 项研究〔10，12，13〕报道了 R0 手术结果，纳入患者335例。异质性检验不能认为研究具有异质性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示两组有显著差异〔OR=2.11，95%CI(1.25，3.58)〕。可以认为新辅助化疗组较传统手术组进行R0手术的比例更高。

2.3.5 生存率 5 项研究〔5，9，11，13，14〕报道了两组生存率结果，纳入患者925例。由于报道的生存率时间不同而采用亚组进行分析，总体不存在异质性(I2=46.7%，P=0.09)，故各亚组采用固定效应模型分析。结果显示两组术后生存率有统计学意义〔OR=1.83，95%CI(1.43，2.33)〕，无论是 2 年、3 年、4 年及5年生存率，新辅助化疗组患者生存时间长于传统手术组。

2.3.6 术后病理分期 2项研究〔5，8〕报道了两组术后病理分期，纳入患者201例，根据分期不同采用亚组进行分析。各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.97;I2=0%，P=0.82)，亚组分别采用固定效应模型分析。结果显示各术后病理分期差异无统计学意义〔OR=1.03，95%CI(0.62，1.73)〕，故尚不能认为新辅助化疗组术后病理分期好于传统手术组。

2.4 偏倚性分析 本研究所纳入文献经异质性检验显示存在异质性，提示可能存在发表性偏倚，为估计发表性偏倚对本研究结果的影响，我们采用失安全系数数进行评价〔15〕。其计算公式为:Nfs=Z2 1.645 2-k。其中k为纳入研究个数，Z为各研究合并统计检验的Z值。本研究中Nfs=1 190.8，表明至少需要1 191篇相关研究文献才能推翻本研究结论，则进一步说明了本研究结果几乎不受发表性偏倚的影响。

3 讨论

本研究在遵循Cochrane系统评价原则下，采用了Meta分析方法，以根治性切除、姑息性切除、姑息性手术、R0手术、病理分期及生存率作为评价指标，对新辅助化疗治疗局部进展期胃癌的疗效进行了综合分析。结果显示新辅助化疗在根治性切除、R0手术及生存率上比传统手术组都有明显的优势;而姑息性切除率却不及传统手术组，姑息性手术和病理分期在两组间没有显著差异。

首先，我们的研究总体上继续为局部进展期胃癌实施新辅助化疗提供了依据，纳入的文献基于氟尿嘧啶类联合铂类或与第三代新药如紫杉类联合的化疗方案，切实我国目前的用药现状，有助于临床治疗策略的制定。且纳入文献的TNM分期为Ⅱ～ⅣM0，结论受分期更新的影响不大。

其次，我们的研究提示局部进展期胃癌实施新辅助化疗的人群仍有进一步细化亚组的必要性，筛选出真正从中获益的患者。这或许能部分地解释为什么新辅助化疗组的姑息性切除或姑息性手术并没有显示优势，也没有看到预期的降期效应。细化亚组的良好预期有可能来自几个方面，包括:①精确分期意识的强化和提高，尤其值得提出的是与日本胃癌学会(JGCA)分期更加紧密地结合使用，而不仅仅徘徊在美国癌症联合委员会(AJCC)的分期更新之间。选择性地推行腹腔镜分期，对腹膜转移和腹腔细胞学的评估有可能避免不必要的“好心”手术，并在化疗与手术的过渡期间失去综合治疗时机。②组织学类型的不同具有多大的治疗影响权重一直令人困惑，如低分化癌或印戒细胞癌，需要纳入这样的研究指标。③药物基因组学标志物的早期应用。进展期胃癌实施新辅助化疗的核心目标之一即是提高根治性切除的可能性，因此患者和医者都期待化疗的有效性。我们纳入的文献中采用FOLFOX方案的有5篇，DCF1篇，ECF2篇，5氟尿嘧啶联合顺铂1篇，S1联合奥沙利铂1篇，卡培他滨联合紫杉醇1篇。尽管所用方案是目前比较公认的有效方案，对铂类、氟尿嘧啶类等药物的敏感性生物标志物检测，仍有可能让患者获益，个体化与规范化治疗有机结合。

应该指出的是，本研究所纳入的文献不同质，其异质性来源首先应考虑到由于各研究评价严密程度及实验者主观判断程度，是否行根治或姑息受主观影响较大及发表的数据严密性都可直接导致异质性的发生;其次应考虑到各研究中患者年龄及性别的差异;再次，由于各研究试验和对照组的数量不尽相同，故设计上样本量也存在一定影响。样本量的科学设计、盲法的采用、客观的评价方面均是以后进行临床科研需要注意的问题。另外本研究所纳入的11篇研究也存在一定局限性:①即使失安全系数显示发表性偏倚对本研究影响较小，但仍然是有一定影响;②所纳入研究仅为中、英文文献，可能导致语言偏倚的发生;③由于所有研究均未提及分配隐藏，故选择性偏倚存在的可能性较大。

综上所述，就目前研究而言，可以认为新辅助化疗在一定程度上能够提高局部进展期胃癌的根治率及延长患者的生存期，然而，要细化深入的工作依旧很多。

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R735.2

A

1005-9202(2012)16-3414-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.025

1 云南省第一人民医院检验科

2 成都医学院2006级临床医学专业

寿 涛(1966-)，女，主任医师，硕士，主要从事自身免疫相关性疾病研究。

〔2011-05-20收稿 2011-09-12修回〕

(编辑 曹梦园)