尤瑞克林对急性脑梗死患者VEGF水平的影响

黄培坚 张国华 文国强 陈涛 黄仕雄

尤瑞克林对急性脑梗死患者VEGF水平的影响

黄培坚*张国华△文国强*陈涛*黄仕雄*

目的 观察尤瑞克林对急性脑梗死的疗效及对血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的影响。方法 91例急性脑梗死患者随机分为治疗组44例和对照组47例，对照组给予抗血小板药、调脂等常规治疗，治疗组在对照组治疗的基础上给予尤瑞克林静滴，疗程均为14 d。治疗前、治疗第7天、第14天评价神经功能缺损程度及测血VEGF水平。结果 治疗后第7、14天治疗组神经功能缺损程度改善较对照组明显（P＝ 0.02，P＝0.003）；治疗组总有效率高于对照组 （P＝0.013）；治疗组患者血清 VEGF 浓度在治疗第 7天、第14天均显著高于对照组患者（P＜0.001，P＜0.001）；治疗后第 7天、第 14天，治疗组神经功能缺损改善程度与血清 VEGF 水平呈正相关（r＝ 0.59，P ＝ 0.014；r＝ 0.655，P ＝ 0.010）。 结论 尤瑞克林可能通过上调血VEGF表达治疗保护缺血脑组织。

尤瑞克林 急性脑梗死 血管内皮生长因子

脑梗死灶由缺血中心区和周围的缺血半暗带区组成。尽快建立缺血半暗带区的侧枝循环，挽救可逆性损伤的神经元细胞尤为重要。研究发现，尤瑞克林即人尿激肽原酶，在脑缺血时可发挥减少脑梗死体积、抑制脑梗死所致的细胞凋亡、减弱氧化应激反应、促进神经胶质细胞的存活和迁移的作用［1］。血管内皮生长因子 （vascular endothelialgrowth factor，VEGF）是一种具有内皮细胞特异性的有丝分裂原，生理情况，VEGF及其受体呈低水平表达，但在血管内皮细胞增殖时表达上调。本研究旨在通过观察人尿激肽原酶对脑梗死患者治疗后的神经功能及VEGF的影响，进一步评估尤瑞克林对急性脑缺血后侧枝循环建立的影响，为尤瑞克林在脑梗死患者治疗中的促血管生成作用提供一些理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所研究对象为海南省人民医院2009年3月～2009年12月住院的急性脑梗死患者，并签署知情同意书。入选标准：①符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准［2］；②按急性脑梗塞的牛津郡社区卒中计划（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型法为前循环梗死；③年龄＞18岁，性别不限；④起病48 h以内；⑤头颅CT或MRI确诊。排除标准：①颅脑影像学提示合并脑出血或出血性脑梗死；②合并其他系统严重病变，危及生命者。按照随机数字表法将患者随机分成治疗组和对照组，其中治疗组44例，男30例，女14例，年龄 49～79岁，平均（62.9 ± 11.9）岁；对照组 47 例，男 35 例，女 12 例，年龄 34～ 84 岁，平均（65.1± 11.7）岁。 治疗组中梗死部位例数比（皮质／皮质下）为28／16，首次给药距发病时间（25.80 ± 9.77）h，高血压病 31 例，糖尿病 10 例，冠心病19例。对照组中梗死部位例数比（皮质／皮质下）为 30／17，首次给药距发病时间（23.79 ± 9.22）h，高血压32例，糖尿病8例，冠心病18例。两组在年龄、性别比、脑梗死部位、给药时间、伴发疾病评分方面比较均无显著性差异，具有可比性。

1.2 方法 对照组患者给予抗血小板制剂 （如阿司匹林 200mg／d或氯吡格雷 75mg／d）以及其他常规治疗（降脂、控制血压等常规药物治疗神经康复治疗等）。治疗组在对照组治疗的基础上加用尤瑞克林 0.15 PNA单位加入 0.9%氯化钠注射液100mL，滴速 30～40滴／min，1 d 1次，两组疗程均为14 d。治疗前、治疗后第7、14天，采用美国国立卫生院神经功能缺损评分 （National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评定两组患者神经功能缺损程度；并在治疗前、治疗后第7、14天 各抽取静脉血 3mL，30min 内 3000 r／min 离心 10min，置血清于－80℃冰箱保存待测。使用美国安迪生物工程有限公司Human VEGFELISA试剂盒，采用双抗夹心酶联免疫法检测VEGF。

1.3 疗效判定 疗效判断采用1995年全国第四届脑血管病专题会议的标准［2］：基本痊愈：NIHSS减少90%～100%；显著进步：NIHSS减少46%～89%；进步：NIHSS减少18%～45%；无变化：NIHSS减少或者增加。

1.4 统计学方法 采用 SPSS13.0进行统计学处理，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，等级资料以Ridit分析，应用pearson相关分析进行数据的相关性分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

神经功能评治疗前两组患者NIHSS无统计学差异，治疗后，治疗后第 7 d、第 14 d，两组患者NIHSS评分较治疗前均降低，治疗组降低更明显，两两相比具有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。 治疗14 d后，治疗组有效率远高于对照组，两者相比具有统计学意义，P＜0.05。见表2。 治疗后第7 d、第14 d血清VEGF浓度与治疗前相比均具有统计学意义（P＜0.05），治疗组患者血清 VEGF浓度显著高于对照组 （P＜0.05）。见表 3。 应用pearson相关分析，治疗后第 7 d、第 14 d，治疗组NIHSS评分减少值与血清VEGF水平呈正相关。治疗后第7 d、第14 d，对照组NIHSS评分减少值与血清VEGF水平无相关性（见表4）。

3 讨论

血管内皮生长因子作为一种特异性促血管内皮细胞生长因子，其表达受多种因素调控，缺氧是最有力的调控因素。在急性脑缺血时，VEGF表达上调，它主要通过与受体结合后，增加血管通透性，促进内皮细胞增殖，促进血管形成。可通过抑制细胞凋亡及神经变性而具有神经保护作用。动物试验表明，直接注射和脑脊液导入血管内皮生长因子基因可治疗脑梗死［3］。

表1 治疗前后两组NIHSS评定

表2 治疗14 d后疗效判定

表 3 治疗前后 VEGF水平 （±s，ng／m L）

表 3 治疗前后 VEGF水平 （±s，ng／m L）

1）与对照组比较，采用独立样本t检验，P＜0.05

组别治疗组对照组n 44 47治疗前172.26 ± 62.60 168.26 ± 63.61治疗7 d 485.98 ± 76.341）390.76 ± 54.631）治疗14 d 365.91 ± 81.221）225.10 ± 52.621）

表4 NIHSS减少值与VEGF水平相关分析

尤瑞克林是是组织激肽原酶的一种，属于激肽释放酶一激肽系统。在不同的动物实验模型中证实激肽原酶具有多重效能的神经保护作用。组织激肽原酶催化激肽原产生激肽，在急性脑梗死时激肽与激肽B1受体结合，并进一步通过磷脂酰肌醇3激酶Akt蛋白激酶B或钙调蛋白磷酸化途径激活内皮型一氧化氮合酶， 使VEGF受体通过内皮型一氧化氮合酶介导引起基质层内皮细胞形成，选择性扩张缺血区动脉，上调VEGF的表达［4］。

此研究显示：在治疗后第7天、第14天治疗组 NIHSS评分较对照组显著降低（P＜0.05），有统计学差异，临床疗效也有统计学差异（P＜0.05）。以上结果表明临床上应用人尿激肽原酶能够有效的治疗急性脑梗死，改善患者的近期预后。推测其机制可能是在脑缺血时，缺血脑组织内的激肽释放酶－激肽系统激活，激肽受体表达上调，人尿激肽原酶催化激肽原产生胰激肽，产生在缺血和再灌注后激肽对组织损伤的保护作用以及缺血诱导的新生血管生成等多种脑保护作用［5－6］。

在此研究中，对两组患者的血清VEGF进行了测定，结果发现治疗后第7 d、第14 d与治疗前相比血清VEGF水平均有提高，7 d达到高峰，14 d还维持较高水平，这与国外文献报道基本吻合［7］，提示血清VEGF在脑梗死患者作为一种免疫上调介质，在血管形成过程中发挥作用。在治疗7 d、14 d，治疗组与对照组之间VEGF水平均有显著差异，治疗组明显高于对照组，提示人尿激肽原酶可上调血清VEGF水平。并且人尿激肽原酶治疗组在第7 d、14 d的NIHSS评分减少值与血清VEGF成正相关，表明人尿激肽原酶可上调急性脑梗死患者血清VEGF水平。

综上所述，尤瑞克林能够能安全有效的治疗急性脑梗死，改善患者的近期预后，并且能增加急性脑梗死患者血清VEGF浓度。尤瑞克林在治疗人脑梗死的脑保护作用可能部分与上调VEGF的表达，促进新生血管生成，改善半暗带区血供情况有关。

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R749.1

A

10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.012

* 海南省人民医院神经内科 （海口市 570311）

（E-mail：zhangguohua1983＠163.com）

△ 河北医科大学第二医院

2011－08－14）

李立）

·论 著·