泛昔洛韦缓释胶囊的体外释放度研究

吴起娟 王亚娜 郭骥宇

（丽珠医药集团丽珠研究所，广东 珠海 519000）

泛昔洛韦（Famciclovir，FCV）是为改善喷昔洛韦（penciclovir，PCV）的生物利用度而研制的前药，为喷昔洛韦的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂。其口服吸收好，生物利用度高，临床上用于抗孢疹病毒，治疗带状孢疹和生殖器孢疹。泛昔洛韦片每天需服药三次，且有胃肠道反应，为了减少服药次数，提高疗效，降低不良反应的发生，开发了泛昔洛韦缓释胶囊[1]。笔者主要对泛昔洛韦缓释胶囊体外释放度进行研究，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZRS-8G、RCZ-5A智能型药物溶出仪（天津大学精密仪器厂），UV-160A型、UV2401型紫外分光光度计（日本岛津）。

1.2 试药

泛昔洛韦缓释胶囊（100509、100517、100519三批，丽珠制药厂提供，规格每粒125mg）；泛昔洛韦对照品（四川抗菌素工业研究院，含量按干燥品计为99.50%）

2 方法与结果

2.1 释放度测定方法

取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第一法），采用转篮法，以0.1mol/L盐酸溶液750mL为溶剂，转速为100rpm/min，温度为（37±0.5）℃，依法操作，经1.5h，加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液调pH至（6.8±0.05）250mL，于1.5、3、8h取液10mL（及时补充10mL溶出介质），过滤，取续滤液5mL用溶出介质定容至25mL，作为供试溶液。另取对照品25mg，精密称定后，分别用0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液（调pH至6.8±0.05）溶解并稀释成每毫升含25μg的溶液，作为对照溶液。取以上供试溶液和对照溶液，照紫外分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在305nm波长处测定吸光度，计算每粒胶囊在不同时间的释放量，本品每粒在1.5、3与8h的释放量应分别为标示量的10%～30%、30%～70%与70%以上，均应符合规定。

2.2 检测波长的选择

取泛昔洛韦对照品适量，分别用0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液（调pH至6.8±0.05）配制成25μg/mL的溶液，采用紫外风光光度法，于200～400nm波长范围内扫描，结果泛昔洛韦的0.1mol/L盐酸溶液在224nm、248nm、314nm处有吸收峰，泛昔洛韦的0.2mol/L磷酸钠溶液（调pH至6.8±0.05）在221nm、243nm、305nm处有吸收峰，因在305nm处有最大吸收，且泛昔洛韦的0.1 mol/L盐酸溶液在305nm处和314nm处吸收值相近，因此选择305nm为检测波长。

2.3 标准曲线的制备

精密称取泛昔洛韦对照品25mg，加0.1mol/L盐酸溶液定容至100mL容量瓶中备用，作为储备液。分别精密吸取上述溶液2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，加0.1mol/L盐酸溶液定容至50mL容量瓶。以0.1mol/L盐酸溶液为空白，在305nm处测定吸光度，以吸光度A对浓度C（μg/mL）进行线性回归，得到标准曲线方程A=0.0214C+0.0032，r=1.0000。结果说明在10～50μg/mL范围内线性关系良好。换0.2mol/L磷酸钠溶液调pH至（6.8±0.05）溶剂，同上法测定，得到标准曲线方程A=10.606C+0.0017，r=0.9999.结果说明在10～50μg/mL范围内线性关系良好。

2.4 回收率试验

以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，配制成高、中、低浓度（15、25、35μg）的泛昔洛韦对照品溶液，测定吸光度，计算回收率。结果三个浓度平均回收率为100.9%、99.8%、100.7%，RSD为0.99%、0.47%、0.75%（n=3），可信限为±1.13、±0.53、±0.86。换0.2mol/L磷酸钠溶液（调pH至6.8±0.05）溶剂，同上法测定，结果三个浓度平均回收率为100.9%、100.5%、100.8%，RSD为0.64%、0.11%、0.20%（n=3），可信限为±0.74、±0.13、±0.23，均符合标准。

2.5 精密度试验

精密称取2.3项下的储备液5mL，加0.1mol/L盐酸溶液定容至50mL容量瓶中，在305波长处连续测定吸光度6次，结果RSD=0.15%（n=6），可信限为±0.0003。换0.2mol/L磷酸钠溶液（调pH至6.8±0.05）溶剂，同上法测定，结果RSD=0.13%（n=6），可信限为±0.0006。中间精密度试验（更换试验人员和仪器）结果仍与上一致，均符合标准。

2.6 稳定性试验

将2.5项下溶液，放置4、8、12h后测定，结果在0.1mol/L盐酸溶剂和0.2mol/L磷酸钠溶剂调pH至（6.8±0.05）下，RSD分别为0.66%和0.36%，说明本品在12h内稳定，本方法具有良好的稳定性。

2.7 释放度的测定

照2.1项方法，测定泛昔洛韦缓释胶囊三批（100509、100517、100519批）的释放度，带入2.3项下回归方程中计算，结果见表1和图1。

表1 泛昔洛韦缓释胶囊三批累积释放度

图1 泛昔洛韦缓释胶囊三批累积释放度

2.8 释药模型拟合

根据2.7项下的三批泛昔洛韦缓释胶囊释放度结果，分别用零级方程、一级方程和Higuchi方程进行拟合，结果一级方程相关系数r最大，均方误差MSE最小，故确定本品释药模型为一级释放，三批样品模拟方程k值平均为-0.354，拟合方程为ln（1-Q）=-0.354t+0.2188。

3 讨 论

3.1 在释放介质的选择方面，0.1mol/L盐酸溶液为模拟胃液情况，0.2mol/L磷酸钠溶剂调pH至（6.8±0.05）为模拟肠液情况，且泛昔洛韦在此两种介质中释放良好。选择在1.5h时加入0.2mol/L磷酸钠溶剂调pH至（6.8±0.05）为模拟药物在人体内释放过程，据文献报道，小丸在胃内停留时间为1.5h左右，而泛昔洛韦缓释胶囊内容物即为小丸[2]。

3.2 该缓释胶囊在1.5h内累积释放＜30%，突释现象控制较好，3h内累积释放在50%左右，释放速度平稳，8h内累积释放达到90%左右，释放完全[3]。符合规定的释放量，符合药典中《缓释、控释和迟释制剂指导原则》。

[1]国家药典委员会.泛昔洛韦胶囊.中国药典2010年版二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010:375.

[2]胡海棠,谭志刚,王晓丹,等.泛昔洛韦缓释胶囊的人体药代动力学研究及其特征分析[J].中国临床药理学与治疗学,2008,12(6).679-683.

[3]张锦.泛昔洛韦制剂含量测定方法研究[J].中国药业,2008,17(10):35-36.