药用辅料聚山梨酯80(吐温80)质量状况分析

郭志鑫，孙会敏，杨 锐，高志峰，王 华(.中国食品药品检定研究院，北京00050;.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳006)

药品是一种特殊的商品，其药效与质量直接关系到人体健康和安全，药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。它不仅赋予药物一定剂型。而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系，其质量可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础。

吐温80是常见的乳化剂，由于其优良的乳化性能，在药物制剂特别是注射剂中应用广泛，但是近年来临床上含吐温80的注射剂多有不良反应发生，如依托泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和鱼腥草注射液等事件，许多研究指出吐温80是引起不良反应的主要原因之一［1］，吐温80的生物安全性和质量问题亟待解决。针对此问题，我们通过对全国药用吐温80生产企业的抽验，开展了药用吐温80质量状况的研究。

1 材料

本研究共涉及10个吐温80生产企业，21个批次，均为生产企业自检合格入库的样品。

2 检验总体情况

由于吐温80是药典品种，且抽验时间在2010年版药典实施前，所以本次抽验的法定检验标准是2005年版药典［2］。从检验结果看，注射剂厂家提供的吐温80按照2005年版药典检测，有一批不合格，不合格项目为粘度和酸值，总体不合格率为5%。总体来看，由于2005年版药典标准过低，同国内外标准相比，缺项较多，所以尽管合格率较高，但是无法起到监控吐温80质量的作用。

作为非标方法的2010年版药典标准［3］比2005年版药典增加了过氧化值、砷盐、环氧乙烷、二氧六环的检测，按照2010年版药典检验，吐温80总体不合格的批数已经上升到62%，其中环氧乙烷和过氧化值大面积不合格，不合格率分别为38%和57%。这说明国内吐温80的质量堪忧。

3 探索性研究情况

本研究针对国内市场上的吐温80质量参差不齐及在中药注射剂中的过敏性问题，在依据现行标准检验的同时，开展了一系列相关的探索性研究。在探索性研究中，对吐温80容易发生的质量问题、中药注射剂中吐温80的使用情况、吐温80静脉注射后引起类过敏反应的原因、吐温80在注射剂特别是中药注射剂中的合理使用剂量做了深入的研究。此外，探索性 研究还研究了体外衡量其过敏性的指标。

表1 依据中国药典2010年版标准的检验结果

探索性研究结果表明:在所检测的样品中，存在氯乙醇、乙二醇、二甘醇含量超标现象。且全都检测出了双氧水，双氧水含量最高的达到了185.3 μg/ g，有10个批次的样品中双氧水含量超过了10 μg/ g。对于中药注射液，不同厂家的吐温80使用量有较大差异，在中药注射剂中吐温80的含量在0.18～0.57 g/ml之间，且检验有非法添加了吐温80的现象。静脉注射吐温80进入Beagle犬体内发现，Beagle犬的类过敏反应强弱同吐温80中双氧水的含量是有一定关系的，从而证实了双氧水可以增强吐温80的类过敏反应，即双氧水是吐温80致敏源之一［4］。吐温80的分子量分布同其类过敏反应的强弱有直接的关系，可以用吐温80的分子量分布作为其类过敏反应的体外衡量指标之一。

4 主要问题及建议

通过常规检验和探索性研究，主要发现的问题及建议如下:

4.1 国内吐温80的质量参差不齐，按照2005年版药典只查出一批产品不合格，不合格率为5%，但是按照2010年版药典检测，不合格率升高为62%，由于抽验时间在2010年版药典颁布实施前，所以无法按照2010年版药典处罚企业，而2010年版药典在10月份已经开始实施，所以建议国家食品药品监督管理局近期组织一次对吐温80的专项检查。

4.2 考虑到吐温80实际用于注射剂尤其是中药注射剂中，在标准中应增加考察挥发性杂质、残留物质项目。

4.3 由于吐温80类过敏反应同吐温80分子量分布有关，所以我们可以用体外的吐温80的分子量分布衡量吐温80体内的类过敏反应，建议将吐温80体外分子量分布纳入质量标准中。

4.4 由于美国FDA一直以来都有批准吐温80用于注射剂，而我国吐温80也广泛用在注射剂特别是中药注射剂，故建议建立吐温80注射级标准，并规范吐温80在中药注射剂中的使用。

4.5 通过本次抽验发现在实际生产过程中，许多厂家为了使产品的色泽检查能够达到药典标准，而在产品中非法添加双氧水，双氧水具有强烈的致敏性，其结果增加了吐温80的类过敏反应，所以建议在药典标准中加入双氧水的检查项目，同时专项检查吐温80中的双氧水。

4.6 由于吐温80的油酸原料存在着动物来源和植物来源，油酸的纯度各不相同，油酸的价格也差别很大，许多厂家为了降低成本而使用了纯度较低的油酸，从而使得吐温80产品中的杂质较多，特别是脂肪酸杂质较多，欧洲药典已经在吐温80的标准中列入了脂肪酸检查项，建议在新的吐温80标准中列入脂肪酸(十四酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸)检查项。

4.7 通过本次对中药注射剂厂家的抽验，在一些声称产品未添加吐温80的中药注射剂中，发现了同吐温80纯品保留时间一致的色谱峰，怀疑有些中药注射剂厂家在产品中非法添加吐温80，建议对中药注射剂厂家的生产环节加强监管。

［1］ 刘 婷，赵 雍，曹春雨，等.鱼腥草注射液致类过敏反应的物质及其作用机制研究［J］.中国中药杂志，2010，35(12): 1603.

［2］ 中国药典2005版.二部［S］.2005:918.

［3］ 中国药典2010年版.二部［S］，2010:1246.

［4］ 孙会敏，杨 锐，栾 琳，等.聚山梨酯80质量分析与致敏原探究［J］.药物分析杂志，2011，31(10):158.