正电子放射性药物的应用现状与进展

陈开宇，李新平，陈盛新(第二军医大学药学院，上海00433;.江原安迪科分子核医学研究中心，江苏无锡4063)

正电子放射性药物(PET drugs)是指通过临床给药，借助特定的成像技术PET(positron emission tomography，正电子发射断层摄影)，对人体器官和组织进行扫描成像的放射性药品［1］。通过将18F、11C、15O、13N等核素标记在人体所需营养物质(如葡萄糖、氨基酸、水、氧等)或药物上，PET可以从体外无创、定量、动态地观察这些物质进入人体后的生理、生化变化，从分子水平洞察代谢物或药物在人体内的分布和活动。因此，PET图像反映的是用发射正电子的核素标记的药物在体内的生理和生化分布，以及随时间的变化。通过使用不同的药物，可以测量组织内的葡萄糖代谢活性、蛋白质合成速率以及受体的密度和分布等，这对于观察活体内的生理和病理的生化过程，研究生命现象的本质和各种疾病的发生、发展的机制非常有用。在临床上，特别适用于在没有形态学改变之前，早前诊断疾病、发现亚临床病变以及早前、准确地评价治疗效果［2］。目前，PET主要应用于心脏疾病、中枢神经系统疾病和某些肿瘤的诊治。

1 正电子放射性药物的特点［3，4］

与普通放射性药物相比，正电子放射性药物有如下特点:①正电子核素大多为组成生命的最基本元素的放射性同位素，如:“11C是12C的同位素，13N是14N的同位素，15O是16O的同位素，而18F取代羟基(或氢)。②正电子核素所发射的正电子与周围电子湮没，产生二个方向相反、能量均为511 keV的光子。用符合探测线路测量这二个光子，比常用的直接测量方法空间分辨率好、灵敏度高，且不受组织厚度影响。③正电子核素的半衰期一般很短，因此可以在较短时间内重复给药，以研究不同生理、病理状态下示踪剂的分布。④正电子类放射性药物批量较少，一般每批仅为数剂，药物的标记要求快速、自动化，制备和质控检验需快速可行，这样对药物生产的工艺要求比较高。

2 正电子放射性药物的应用进展

1978年美国Brookhaven国家实验室用18F2合成了氟-［18F］脱氧葡糖(18F-FDG)，揭开了PET药物研发的序幕［5］。1986年Hamacher等人以［18F］氟化物为原料成功制备了18F-FDG，为大量合成PET药物创造了条件［6］，随后 Füchtner等人对此法进行了改良［7］。20世纪70年代以来，数千种PET示踪剂被研发出来。2010年美国国家卫生研究院分子成像造影剂的数据库显示大约有800种分子成像示踪剂具有潜在的临床应用价值［8］。同年，国际原子能组织的调查表明全球有超过650台医用回旋加速器制备PET药物以满足大约2 200台PET或PET/CT的使用需求［9］。尽管越来越多的PET药物得到了应用，但18F-FDG仍是目前使用最广泛的PET药物，占据了PET药物90%的使用份额［8］。目前有数个PET药品获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准［8，10］(见表1)。

表1 FDA批准的PET放射性药品

20世纪80年代，我国原子能科学研究院同位素研究所用反应堆合成了18F-FDG，但由于产量不足，加之国内没有相应临床显像设备，该药物没有应用于临床。1995年山东淄博万杰医院从GE引进成套设备，开始了中国真正意义上的正电子药物生产和应用，但该设备仅生产18F-FDG和13N-NH4+两种正电子药物［3］。随着正电子发射断层摄影在我国的迅速发展和应用，2010年全国核医学现状普查显示截至2010年7月底，我国大陆地区除西藏以外30个省(直辖市、自治区)共有133台PET/CT仪、72台医用回旋加速器，分布于25个省(直辖市、自治区)的130个医疗机构［11］。目前，我国PET药物主要由医疗机构于临床使用前制备，只有一种氟标记的正电子放射性药品18F-FDG获得了国家注册批准［12］。随着PET药物应用的日益广泛，国家有关部门颁布了相关文件和规定，如《大型医疗设备配置与使用管理办法》、《放射性药品管理办法》、《医疗机构制备正电子类放射性药品质量管理规范》、《正电子类放射性药品质量控制指导原则》、《医疗机构正电子类放射性药品生产质量管理规范》、《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》等，用于PET药物的管理。其中2006年1月颁布的《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》明确了我国医疗机构制备正电子类放射性药品品种［3，4，8，13，14］(见表2)。

表2 我国医疗机构制备正电子类放射性药品品种

3 思考与建议

3.1 PET/CT的迅速增长为PET药物的应用提供更加开阔的平台 随着我国人口老龄化和医疗保健水平的提高，PET/CT的数量一直保持了较快的增长。1998年～2001年卫生部批准配置PET/CT数目为3台，2002年～2004年为28台，2005年～2007年为26台，2008年 ～2010年为49台［15］，2011年～2015年全国规划新增配置160台［16］，PET/CT的大量配置必将对PET药物产生大量应用需求，为PET药物的研制和生产提供更大的机遇。

3.2 PET药物的生产质量管理和质量控制有待进一步规范 迄今我国只有一种 PET药品18FFDG获得了国家注册批准，且还没有一种PET药品标准被我国药典收录。若医疗机构制备PET药品，只需向省药监局提出申请即可，但只能自用，如向其他医疗机构调剂，应通过GMP认证。迄今为止，尚无一家医疗机构通过认证。严格来讲，目前国内所有医疗机构自行制备的药品也只有18FFDG一个品种，这既导致我国医疗机构已大量购入的扫描仪、加速器等大型设备没有得到充分利用而造成大量资源浪费，又造成所制备的药品不能确保达到要求的药品生产质量［12］。与欧美对PET药品质控标准相比，我国少了化学纯度和有机溶剂残留检测等项目，因此增加了PET药品安全管理的不确定性［17，18］。

3.3 应加强对PET药品研发和生产的导向作用，促进其分工发展 目前我国PET药物研发力量薄弱，注册和生产管理还欠规范［12］，从业人员水平参差不齐，因此有必要强化政策的导向作用，加强相关专业人员培训，加大对PET药物研制的鼓励力度。对于像18F此类半衰期相对较长［8］，便于运输，但生产成本高的PET药品，应支持专业药品供应商对其开发、配送，提高用药的安全性及经济性。

［1］ U.S.Food and Drug Administration.Positron Emission Tomography(PET):Questions and Answers about CGMP Regulations for PET Drugs［EB/OL］.(2009-12-9)［2012-4-30］.http:// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm193476.htm.

［2］ 金征宇.医学影像学［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2010:20.

［3］ 张锦明，田嘉禾.国内正电子放射性药物发展现状简介［J］.同位素，2006，19(4):240.

［4］ 国家食品药品监督管理局，卫生部.医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定［EB/OL〛.(2006-1-5)［2012-4-30］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9355.html.

［5］ Ido T，Wan CN，Fowler JS，et al.Fluorination with F2:convenient synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose［J］J Org Chem，1977，42:2341.

［6］ Hamacher K，Coenen HH，Stocklin G.Efficient stereospecific synthesis of no-carrier-added 2-［18F］-fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution［J］.J Nucl Med，1986，27:235.

［7］ Fuchtner F，Steinbach J，Mading P.Basic previous term hydrolysis next term 2-［18F］fluoro-1，3，4，6-tetra-O-acetyl-image-glucose in the preparation of 2-［18F］fluoro-2-deoxy-Image-glucose［J］.Appl Radiat Isot，1996，47:61.

［8］ Shankar V，Lilja S，Brigitte V.A broad overview of positron emission tomography radiopharmaceuticals and clinical applications:What is new?［J］.Semin Nucl Med，2011，41:246.

［9］ International Atomic Energy Agency.Nuclear Technology Review 2010［R/OL］.(2010-8-10)［2012-4-30］.http://www.iaea.org/About/Policy/GC/GC54/GC54InfDocuments/English/ gc54inf－3_en.pdf.

［10］ U.S.Food and Drug Administration.Drug information［DB/ OL］.［2012-4-30］.http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cder/drugsatfda/index.cfm.

［11］ 中华医学会核医学分会.2010年全国核医学现状普查［J］.中华核医学杂志，2010，30(6):428.

［12］ 梁银杏，叶 桦.关于我国正电子放射性药品新药注册管理的建议［J］.中国新药与临床杂志，2012，31(2):68.

［13］ 张锦明.正电子放射性药物进展［J］.中华核医学杂志，2003，23(5):315.

［14］ 周 克，杨 勤，向 燕.正电子放射性药物的现状与进展［J］.西南军医，2005，7(2):47.

［15］ 卫生部.中华人民共和国卫生部批准配置PET/CT医疗机构名单［J］.中华核医学杂志，2010，30(6):418.

［16］ 卫生部.2011～2015年全国正电子发射型断层扫描仪配置规划［EB/OL］.(2011-11-2)［2012-4-30］http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohghcws/s3585/201111/ 53257.htm.

［17］ 国家食品药品监督管理局，卫生部.正电子类放射性药品质量控制指导原则［EB/OL］.(2006-1-5)［2012-4-30］.http:// www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9355_6.html.

［18］ USP 32-NF 27［S］.2008:2406.