常用抗结核药物不良反应监测前瞻性研究

孙碧慧 赵安贵

广东省深圳市宝安区慢性病防治院，广东深圳 518101

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染性疾病，在全球范围内广泛流行，目前我国结核病年发患者数约为130万，占全球发病的14.3%，位居世界第2位[1]。近年来由于新的耐药菌株不断出现，使结核病发病率呈上升趋势，长时间、大剂量反复用药以及联合用药在临床上普遍被采用，同时药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）也日渐增多，越来越引起人们的重视。笔者采用前瞻性研究对常用抗结核药物不良反应的特点和规律进行监测、分析，旨在预防和减少毒副作用的发生，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年3月～2011年3月在我院就诊的832例结核病患者，均符合结核病诊断标准[2]。其中男489例，女343例；年龄 14～75 岁，平均（43.2±5.9）岁；初治 587 例，复治 245 例。

1.2 方法

采用前瞻性研究方法，监测5种常用抗结核药物异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、链霉素（SM）和吡嗪酰胺（PZA）可能出现的不良反应。治疗前常规检查患者肝、肾功能，用药前60 d内每2周检查1次肝、肾功能，以后每月复查1次肝、肾功能至疗程结束。并详细记录患者的性别、年龄、用药频次、用药方式及出现ADR的时间、临床表现等信息，然后进行统计、分析。

1.3 不良反应判断标准

参照国家药品不良反应监测中心评价原则[3]，根据患者所用抗结核药物种类、用药频次、时间、顺序及临床表现，观察停药后ADR症状是否减轻或消失，再次用药该ADR是否再次出现，然后比对患者的既往病史等因素进行综合分析判断。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

832例结核病患者中出现不良反应78例，不良反应发生率为9.38%，其中男46例，占总例数的58.97%，女32例，占总例数的41.03%；各年龄段均有不良反应发生，年龄最小的为14岁，最大的为73岁，随着年龄的增长，ADR发生率也在逐渐增加。具体分布情况见表1。

表1 发生ADR患者性别与年龄分布情况（例）

2.2 用药频次与潜伏期分布

78例发生ADR患者中，首次用药即出现者15例（19.23%），连续用药后出现者54例（69.23%），停药后再次用药（用过该药物但无严重ADR）出现者9例（11.54%）。ADR发生在用药24 h内者 18例（23.08%），1～7 d者 25例（32.05%），8～15 d者13例 （16.67%），16～30 d者 9例 （11.54%），31～90 d者 8例（10.26%），大于 90 d者 5例（6.41%）。 见表 2。

表2 发生ADR患者用药频次与潜伏期分布情况（例）

2.3 用药方式分布

78例发生ADR患者中，口服给药62例，肌内注射9例，静脉注射2例，同时口服与静脉注射1例，其他4例。

2.4 ADR涉及器官或系统分布及临床表现

5种常用抗结核药物ADR主要累及肝胆系统（26.92%）、皮肤及其附件（20.51%）、胃肠道系统（19.23%）、泌尿系统（12.82%）等，具体分布及临床表现详见表3。

3 讨论

结核病是严重危害人类健康的传染病，采用抗结核药物化疗是当前预防和控制结核病传播的重要手段[4]。但由于此类药物疗程长、剂量大、药物多联合应用，治疗中经常出现药源性不良反应。不良反应的发生，不但给患者身心带来巨大创伤，同时也影响到接续的治疗，因此，对常用抗结核药物不良反应进行监测至关重要。

表3 ADR涉及器官或系统分布及临床表现

据WHO统计资料表明，抗结核药物ADR发生率为5%～20%，本研究全程监测了832例患者化疗过程，共发现不良反应78例，占总体研究对象的9.38%。ADR的发生与性别、年龄均有一定关系，78例出现ADR患者中，男46例（58.97%），女32 例（41.03%），男女比例为（1.48∶1），这与修燕等[5]报道的（1.5～2.1∶1）相一致，这可能与男女体内药动学差异及雌性激素的干扰等相关。各年龄段均有ADR发生，年龄最小的为14岁，最大的为73岁，随着年龄的增长，ADR发生率也在逐渐增加。这主要是由于随着年龄的增加，人体肝、肾功能衰退，影响了药物的代谢和消除，造成药物蓄积性中毒；同时老年人往往患有多种慢性疾病、多联用其他药物，使ADR发生率增加[6]。

本研究结果显示，首次用药即出现ADR者较少，大多数患者是由于连续用药产生的蓄积性中毒。83.33%的不良反应发生在用药1个月以内，故在治疗1个月内应严密观察，短时间复查肝肾功能[7]。口服给药是ADR发生的主要途径，占79.5%，可能与剂量、服药间隔等有关。ADR主要累及肝胆系统、皮肤及其附件、胃肠道系统、泌尿系统、血液系统、呼吸系统、神经系统等，其中以肝损伤最为常见[8]，其分子机制是由于体内肝细胞微粒体药代谢酶系统先天缺陷、发育不良，或活性被药物抑制[9]。

综上所述，临床医生应熟知常用抗结核药物的不良反应及其作用机制，根据患者性别、年龄等一般情况及既往病史、用药史采取个体化治疗方案，合理选用药物，调整药物剂量，用药方式和疗程，重点监测某一时段，某一系统或器官可能出现的不良反应，做到有的放矢，最大限度地避免或减少抗结核药ADR的发生，确保患者用药安全。

[1]全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第五次全国结核病流行病学抽样调查[N].疾病预防控制和爱国卫生工作简报，2011-01-05（3）.

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[5]修燕，徐飚，朱成仁，等.性别因素对农村结核病患者就医行为的影响研究[J].中国公共卫生，2003，19（5）：589.

[6]杨柏.2008年我院50例抗结核药品不良反应报告分析[J].淮海医药，2009，27（5）：449-450.

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