以新药研发过程为导向促进药学类专业药物代谢动力学教学

汪电雷 陈卫东 吴 虹

安徽中医学院药学院，安徽合肥 230038

以新药研发过程为导向促进药学类专业药物代谢动力学教学

汪电雷 陈卫东 吴 虹▲

安徽中医学院药学院，安徽合肥 230038

本文根据药物代谢动力学课程的特点，结合药学专业的教学实际，对该课程的教学改革进行了初步的探讨，从以新药研发过程为导向，促进药学专业药物代谢动力学课程教学，激发学生的学习兴趣，提高学生的动手能力等方面进行了阐述。这些措施可较好的提高学生的学习积极性，培养学生的动手能力。

药物代谢动力学；教材内容；教学方法

药物代谢动力学是应用动力学原理和数学处理方法，定量描述药物通过各种给药途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程动态变化规律的科学[1]，其研究成果在药剂学、临床药学及治疗学、药理学、药物化学等医学、药学学科中得到广泛的应用，亦是药理学、药剂学等药学其他学科及相关学科的交叉学科[2]。目前在创新药物的研究与开发中，药物代谢动力学与药效学、毒理学构成三位一体的格局，成为创新药物研究的重要组成部分[3]。药学类专业学生毕业主要从事临床前的药物研究和开发，或在医院从事药物的临床研究，因此，药学类专业的学生学好药物代谢动力学课程是很有必要。为了更好地促进药学专业药物代谢动力学教学，激发学生的学习兴趣，提高学生的动手能力，不断提高教学质量，本文根据药物代谢动力学课程的特点，结合药学专业的教学实际及近年药物动力学教学过程和课后的学生反馈信息，结合本学科当前的教学工作状况，提出应以新药研发过程为导向，步步推进药学专业药物代谢动力学课程教学。

1 强调药物动力学在新药研究开发中的重要作用

创新药物由于开发的成功命中率极低 （约为五万分之一）、耗资巨大（5～10亿美元）且研究周期长（10年左右），所以围绕如何提高其开发效率、成功率、缩短开发周期和降低成本成为创新药物研发关键。体外实验研究表明前途很好的候选化合物，在研发后期由于其生物体内活性很低，有的甚至生物体内无活性或在生物体内具有或产生很大的毒性而夭折。缺乏体内活性极有可能是与其药动学性质不理想有关，如首过效应太强或不容易通过肠黏膜被吸收，导致生物利用度太低；或者因在生物体内代谢消除太快，而导致半衰期太短；或因其低的通透性，不易透过生物膜而进入效应器官。而体内的毒性则可能与其在体内被生物转化而形成的毒性代谢产物有关。根据国内外文献报道，有40%左右的候选化合物研究在进入临床试验后，由于其药物动力学行为不合适的原因而被淘汰，这亦充分说明药物代谢动力学研究在新药开发研究中的重要作用[4]。

1.1 在新药发现阶段或创新药物设计和筛选阶段

为了缩短药物开发时间，降低药物开发成本在新药开发的早期阶段，应让药物代谢动力学尽早应用到药物研发早期，预测其药代参数特征，尽早发现并终止药代参数不理想或被广泛代谢的候选化合物，从而提高新药研发的成功率。因此，在新药开发的早期阶段，尽可能综合利用各种体内、外模型对先导化合物进行药动学筛选，即提出在药物设计的最初期提前对药物的毒性（ADME/Tox）特性进行预测和评价，遵循“不行即止，降低成本”的原则，以减少药物开发成本[5－7]。同时通过或根据体内、外模型筛选得到ADME/Tox性质，进一步对先导或候选化合物进行药物设计和结构优化[8]，以获得具有更好药动学特性的新候选化合物。

1.2 在新药开发阶段

在经过筛选和结构优化得到候选化合物后，就步入新药的开发阶段，在药物代谢动力学领域包括系统的临床前药代动力学研究和临床药代动力学研究。

1.2.1 临床前药代动力学研究 其目的是通过动物体内、外以及人体外的研究方法，获得药物在动物体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，同时通过药物在动物体内生物转化情况，阐明代谢产物的结构、转化途径及其动力学过程，明确药物及其代谢产物的药效及其毒性的物质基础；其结果能对人体内的药代行为进行预测，并为临床研究提供可参考的实验依据。

1.2.2 药代动力学在临床研究 药物的临床研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，主要目的是考察药物在人体的安全性和有效性，是整个新药研究链最重要的一方面。其中，Ⅰ期临床试验内容包括药物的耐受性试验和药代动力学研究，为新药人体试验的起始阶段，目的是阐明人体对新药的耐受程度及在人体内的药代动力学特点：包括单次给药的药代动力学、多次给药药代动力学和餐后药代动力学研究，从而充分药物在人体内的ADME规律，同时为Ⅱ期研究提供安全有效的给药方案。

综上所述，药物代谢动力学贯穿新药研究开发的整个过程，在任何一个阶段其药代动力学研究结果都决定候选化合物命运。因此，对候选化合物在药物研发的整个过程，进行ADME/Tox的综合评价，优化化合物结构，提高研发成功率亦成为药物动力学研究的一个非常重要的部分。

2 教学内容更注重于药物代谢动力学在新药研发中的应用

在目前阶段，大多数院校过于偏重于经典药动学的教学，在课时安排上都偏重于药物动力学的基本概念、单、双室模型的公式、多剂量给药公式以及统计矩原理的介绍，对最新的研究进展介绍明显不足。笔者认为在教学内容上除对基本原理、知识掌握的同时，必须更加注重学科的最新进展，注重教师自身知识体系的更新，及时将本领域的新思路、新方法、新技术融入到日常教学实践中，让学生充分掌握药代动力学的基础理论和基本技能，同时培养学生创新思维和开阔的视野。

2.1 药物筛选阶段

在药物吸收、分布研究方面，增加采用如Caco-2细胞、原位回流法、肠囊法等新方法和新技术研究药物跨膜转运性质；增加诸如P-gp等药物转运蛋白在介导药物转运时的特点及其在吸收和排泄中的作用等。在药物代谢研究方面，详细介绍运用肝微粒体、重组P450酶、肝细胞体外温孵技术、离体肝灌流技术、肝切片技术等进行体外药物代谢技术预测药物的代谢稳定性，同时运用这些体外模型对候选化合物进行高通量筛选，预测体内参数，对新药研究的候选化合物的药动学特性作出初步的评价，缩小体内筛选的范围，并进一步进行体内代谢研究，其结果一方面对体外研究结果加以验证，另一方面又能优化和寻找更好体外代谢模型。

2.2 药物的体内评价

在新药研发剂型特别是缓、控释新制剂的评价及仿制药物的评价中，结合现行的药品注册管理办法，突出介绍缓、控释制剂的质量评价方法、要求，药物制剂生物利用度及生物等效性评价试验目的、意义、原则和方法，包括临床前及临床上生物等效性评价，将有助于充分理解利用药物生物利用度及生物等效性评价来指导制剂的研究、开发和生产，指导临床上药物的合理使用，阐明药物疗效差甚至无效、产生严重不良反应的原因，同时，为药物处方设计合理性的提供科学依据。

2.3 突出新方法、新技术在新药研发中的应用

在新药评价时，因为动物的种属差异与解剖、生理、生化有关，如利用生理药物动力学比例放大有关参数，可以使生理模型应用于不同的种属，这在新药的Ⅰ期临床试验中，根据药物在动物体内的生理学模型参数和特征过渡到人体，具有参考意义；基于药物动力学-药效结合模型阐明药物的作用机制；利用群体药物动力学来优化个体化给药方案。

3 以新药研发过程为导向，调整实验教学方法和内容

药物动力学是药学专业的一门专业课，在教学过程中应时刻注意联系实际，让学生明白为什么学、怎么学及学有所用，对于明确学习目的，提高学生积极主动性十分必要。本课程的实验教学除了验证性实验外，应加强以新药研发为主体的综合性实验，如对于创新的缓、控释制剂的新研究开发，在进行临床人体试验前应进行临床前的动物试验。由于缓、控释制剂所用的剂量一般是常释制剂的一倍或以上，一旦所研制的缓、控释制剂未能达到预期的缓、控释效果，常常会出现“突释”现象，即药物被迅速的释放，使血药浓度大幅升高，对于那些安全范围比较窄的药物（如某些心脑血管类药物）而言，就有可能产生严重的不良反应。因此，为确保临床人体试验中受试者的安全，有必要进行临床前的动物试验，研究单剂量和多剂量服药后缓、控释制剂的药动学行为，并与常释制剂比较，重点考察试验制剂的释药特征，尤其是该制剂是否达到了预期的缓、控释效果。在实验教学活动中，要求学生按照新药研发的一般程序，查阅相关文献及新药研发指导原则，撰写实验方案，包括动物的选择、剂量的设定、取样点的确定等，并组织学生进行讨论确定临床前的动物药物代谢动力学试验实验方案；组织学生按既定的试验计划、方案，进行动物试验，包括样本采集、采样本的分离；在样本检测过程中，指导学生学习高效液相色谱的使用、实验条件的摸索、样本的预处理、进样分析等；同时利用Excel强大的数据处理及管理、图表绘制和打印等功能，指导学生对药物动力学中需要进行大量而繁琐的数据统计计算，如药动学参数的求解、绘制图表，这样在达到该课程教学效果的同时，提高了学生的实际应用能力和电脑操作水平；同时，根据血药浓度-时间曲线，利用国内外常用的药动学软件如3P97、DAS、WinNonlin、Kinetics等中的一种软件做详细介绍，让学生至少掌握一种药动学软件的使用，并求算其药代动力学参数，进行统计分析得到结论；然后按照新药申报材料要求撰写研究报告；最后制作幻灯，要求学生随机汇报，师生共同讨论。通过此类综合性试验展示实验方案设计，数据的整理、统计分析、结论以及报告的撰写等，让学生更深刻地理解此类研究的内容与意义。

4 结束语

药物代谢动力学渗透在新药研发的始终，根据药物代谢动力学课程的特点，结合药学专业的教学实际，以新药研发过程为导向，促进药学专业药物代谢动力学课教学，能激发学生的学习兴趣，提高学生的动手能力，为学生今后就业和继续学习打下坚实的基础，为以后能更快、更好地适应工作做好铺垫。

[1]梁文权.生物药剂学与药物动力学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2007.

[2]魏树礼.生物药剂学与药物动力学[M].2版.北京：北京大学医学出版社，2004.

[3]王广基.药物代谢动力学[M].北京：化学工业出版社，2005.

[4]陈燕，柳晓泉，王广基.创新药物药动学高通量筛选[J].中国药科大学学报，2003，34（4）：291-295.

[5]Aoseph D，Masi JA.The price of innovation：new estimates of drug development costs[J].Journal of Health Economics，2003，22：151.

[6]Bereford AP，Selick HE，Trabit MH.The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery [J].Drug Discov Today，2002，7（2）：109.

[7]Eddershaw PJ，Beresford AP，Bayliss MK.ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery[J].Drug Disov Today，2000，5（9）：409.

[8] 胡炅，陈汇.药物在研究中的应用进展[J].中国药师杂志，2007，10（7）：651.

New drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors

WANG Dianlei CHEN Weidong WU Hong▲
Department of Pharmacy,Anhui College of Traditional Chinese Medicine,Anhui Province,Hefei230038,China

Based on the characteristics of the pharmacokinetic course,this paper discusses the teaching reform of the course combination of the actual teaching practice of pharmaceutical majors,and elaborates on the new drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors,stimulation of students'learning interest,improvement of students'problem solving abilities and other aspects.These measures may improve students'enthusiasm for learning and develop students'problem solving abilities.

Pharmacokinetics;Teaching material;Teaching method

G420

C

1673-7210（2012）07（a）-0141-03

2012-02-21 本文编辑：程 铭）

安徽省教育厅教学研究项目（项目编号：20100547）；安徽中医学院教学质量工程项目（项目编号：zlgc200936；项目编号：zlgc201011；项目编号：zlgc201106）

汪电雷（1977－），安徽歙县人，博士，副教授，硕士研究生导师，长期从事药物代谢动力学及仪器分析教学和科研工作，主持国家自然基金、教育部科技重点项目各1项，省级科研项目2项。

▲通讯作者