中药双黄补对牙周病防治机制研究进展

于金兵

甘肃省武威市第二人民医院口腔科，甘肃武威 730009

牙周病是发生在牙周支持组织的疾病，菌斑、牙石、咬合创伤等局部因素及糖尿病等全身系统性疾病因素均与牙周病的发生发展有关。其主要临床表现有牙龈出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动移位，是造成牙齿缺失的主要疾病，对患者生活质量影响较大。祖国传统医学对牙周病及其治疗早有记载。中药双黄补由黄连、黄芩、骨碎补等中药配伍而成，可通过三种配伍中药综合作用防治牙周病。国内学者许彦枝等[1-4]通过大量研究发现双黄补对人牙周膜细胞的总蛋白含量有提高作用，可促进人牙周膜细胞的蛋白质合成，使细胞代谢更旺盛，功能更活跃，并且可使成纤维细胞生长因子18水平升高，还有诱导人牙周膜细胞向成骨样细胞转化的作用，使细胞合成胶原的功能增强。在抑制牙周可疑致病菌方面，证明双黄补煎液对牙龈卟啉单胞菌（Pg）、中间普氏菌（Pi）和具核梭杆菌（Fn）均有较明显的抑菌作用。双黄补防治牙周病的机制主要有促进牙周组织再生修复、抑制炎症反应、抗菌及抗内毒素等。

1 促进牙周组织再生修复

牙周膜细胞具有趋化黏附、增殖、生物合成、分化为成骨细胞、成牙骨质细胞和形成矿化组织等多项生物学功能，通过增殖、分化可使病变牙周支持组织再生修复，对牙周病患者余留牙的保留与维持具有重要意义。双黄补中黄芩的主要有效成分是黄芩苷，已有国内外学者研究证实，黄芩苷可明显促进体外培养人牙周膜细胞增殖并增加细胞总蛋白[5-6]。李成章等[7]通过体外培养人牙周韧带细胞与10 ng/mL的黄芩苷孵育5 d后通过透射电镜观察细胞超微结构的变化，发现用药组细胞内质网、线粒体等较对照组明显增多，说明黄芩苷能促进成牙周韧带细胞的代谢和蛋白质的合成。同样，双黄补另一主要成分黄连也可明显增强人牙周膜细胞活性。余占海等[8]采用噻唑蓝（MTT）比色法、考马斯亮蓝法、酶动力学方法观察不同浓度黄连有效成分盐酸小檗碱对体外培养人牙周膜细胞活性的影响，结果发现，浓度范围0.010～0.020 g/L内的盐酸小檗碱作用于人牙周膜细胞，可促进其增殖及生物合成作用，并能增强牙周膜细胞碱性磷酸酶活性。骨碎补及其有效成分提取物柚皮苷，也可对牙周膜细胞的增殖及分化能力产生影响，Sun等[9]发现骨碎补可促进成骨细胞增殖，碱性磷酸酶表达活性增强，说明骨碎补可促进成骨。国内学者[10-11]研究发现，骨碎补可提高人牙周膜细胞增殖并增加碱性磷酸酶活性，有利于牙周膜细胞向成骨细胞分化，有利于牙周组织修复，这与Sun等[9]的研究结果一致。陈莉丽等[12]通过建立大鼠实验性牙周炎研究骨碎补对牙槽骨吸收的影响，发现骨碎补提取液对大鼠实验性牙槽骨吸收有明显的疗效，能抑制骨质吸收，促进骨质再生。牙周膜细胞总蛋白含量的高低，可反映其功能的活跃程度，而碱性磷酸酶是成骨细胞发挥功能的重要指标，以上研究均表明双黄补有效成分在牙周组织的再生与修复中起到明显作用。

2 抑制炎症反应

牙周病发病过程中，细菌及其毒性产物可诱导宿主发生免疫反应，在淋巴细胞及多种基质金属蛋白酶或胶原酶作用下造成牙周软组织破坏，并激活破骨细胞造成牙槽骨吸收。各种炎症细胞因子如白介素 1（IL-1）、白介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α （TNF-α）及前列腺素 E2（PGE2）等发挥了重要作用，在牙周病患者的龈沟液中IL-1、IL-6、TNF-α的表达水平明显高于健康人。IL-1及TNF-α可直接或间接介导骨吸收[13]，所以与牙周病牙槽骨丧失密切相关。黄芩有清除氧自由基、调节免疫、促进细胞凋亡等作用，而黄连对炎症细胞因子的影响也已被证实，可有效降低牙周病变组织中IL-1、IL-6、TNF-α的表达[14-15]，抗炎作用明显。PGE2可由IL-1刺激牙周膜细胞产生，在牙周病患者的龈沟液及牙周组织中表达显著，其与牙周炎牙槽骨吸收关系密切[16]。李敏等[17]研究证实，黄芩苷可明显抑制IL-1β刺激体外培养人牙周膜细胞分泌PGE2的水平。也有研究证实，黄芩苷可抑制IL-1β刺激人牙周细胞分泌基质金属蛋白酶1酶原（pro-MMP-1）和基质金属蛋白酶 3 （MMP-3）表达[18]，而 M MP-1及 M MP-3在牙周细胞外基质降解的过程中起到了重要作用。故以黄连、黄芩、骨碎补配伍而成的双黄补可通过抑制牙周病患者牙周组织炎症，减少牙周组织破坏吸收，促进组织再生等达到治疗效果。

3 抗菌及抗内毒素作用

牙周组织中的菌斑细菌及其毒性产物，是牙周病的始动因素，正是这些牙周可疑致病菌及其毒性产物激发了宿主免疫反应，造成牙周组织炎症及破坏。双黄补中的黄连、黄芩均有较强的抗菌作用。黄连抗菌谱广，白喉杆菌、金球菌等G+菌，大肠杆菌及淋球菌等G－菌均对其敏感，同时还有抵抗细菌内毒素（LPS）毒性的作用[19]。黄吉燕等[20]研究证实，对于牙周可疑致病菌，如牙龈卟啉单胞菌（Pg）、具核梭杆菌（Fn）、伴放线放线菌（Aa）等，黄连及其提取物具有明显的抑菌作用。张良等[21]在体外厌氧环境测定黄芩提取物对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、血链球菌五种常见牙周细菌的最小抑菌浓度 （MIC）和最小杀菌浓度（MBC），结果显示黄芩对各实验菌株均有明显抑制作用。LPS是G－厌氧菌的胞壁外膜中的脂多糖，是牙周炎症的主要启动因子之一，可通过影响牙周膜细胞的生长和增殖，损伤细菌超微结构，抑制细胞DNA合成等途径引起和加重牙周炎症反应[22]。有研究表明，黄芩苷可抑制LPS毒性作用，保护人牙周细胞活性[23]。骨碎补除了促进牙周组织修复与再生外，也具有抑菌作用，已有研究证实其可抑制牙龈卟啉单胞菌胰酶样蛋白酶和糖苷酶的活性，胰酶样蛋白酶和糖苷酶是两种蛋白水解酶，可降解宿主牙周组织中的蛋白及胶原等，故骨碎补可降低牙龈卟啉单胞菌的毒力，抑制菌斑形成，减轻牙周支持组织的破坏[24]。

4 讨论

中医认为，牙周病是肝肾亏虚、气血不足所致，与五脏六腑、气血风热关系密切。利用天然药物治疗牙周疾病毒副作用小，且中医重视辨证施治，将牙周炎分为胃火上蒸、肾阴亏虚、气血不足三型，注重局部和全身的整体联系，有其独特优势。目前以中医药为代表的天然药物治疗牙周病的研究越来越多，但是单独应用一种药物，不可避免地存在不足，双黄补由三种中药配伍制成，从促进牙周组织再生修复、抑制炎症反应、抗菌及抗内毒素等多方面发挥治疗效果，其中黄芩和黄连具有更明显的抗炎、抗菌作用，而骨碎补具有更好地促进牙周组织修复与再生的作用。三种药物相辅相成、联合作用，促进牙周病患者的痊愈，且因其是天然药物，无明显毒副作用，更易被患者接受。故将双黄补开发、研制成各种剂型，通过不同作用途径用于防治牙周病或作为牙周基础治疗的辅助用药，具有广阔的应用前景。

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