神经介入治疗器械主要类别及工作原理

张冠石

本刊编辑部，北京 100022

1 简介

神经介入操作是使用仿生电信号，对人体神经系统的感应器/处理系统/执行器进行探测和刺激，进而改进上述系统工作状况的一项技术。这种治疗手段针对的主要是由于外伤或者疾病而导致的神经系统缺陷，例如听觉丧失、神经性小便失禁、长期疼痛等。另外，神经介入设备也被广泛应用于各种动物实验中，研究人员可以通过收集实验对象神经信号并对该对象的神经系统进行刺激，对动物神经系统，尤其是大脑的功能进行深入的了解，并以此为基础研究神经细胞的工作机理、神经系统的逻辑结构等。

2 作用机理

神经介入操作的主要方式是使用植入式设备，将微型电极直接植入到神经细胞的内部或者周围。根据实际效果，植入式装置可以分为两类：信号收集系统和介入刺激系统。其中信号收集系统可以直接收集由某一特定细胞或局部组织释放出的生物电信号，而介入刺激系统则利用微型电极将信号产生设备生成的电信号序列导入该目标或目标区域，以达到治疗或科研的目的。

上述两种微型神经介入设备的主要组成部分均为微型电极。用于神经介入操作的电极尺寸小、生物相容性高，因此以贵金属材质为主。

除使用介入式信号收集系统外，科研人员还可以通过其他方式收集与神经系统相关的信息，如使用电极组收集肌 肉（EMG）、 大 脑（EEG）、 眼 球（EOG）、 心 脏（ECG）等处的电信号，以及使用（fMRI）等技术获取大脑功能分布等。

介入刺激系统除了可以作用于神经系统外，还可以用于刺激人体肌肉，使其执行特定功能。比如，对于心率失调的病人，可以使用电信号调整其心律或者进行除颤操作；对于神经性小便失禁的病人，可以使用电击膀胱括约肌等方法进行治疗。

3 设备分类

3.1 视觉介入[1-7]

视网膜和视神经的病变和损伤经常会导致患者丧失部分或者全部视力。其中色素性视网膜炎是新生儿失明的主要病因，全世界共有150万人罹患此病，新生儿患病率为1/3500。老年黄斑变性则是65岁以上老年人失明的最主要原因，全美每年新增70万患者，并有7万人因此而彻底失明。

在目前的医疗条件下，一旦患者的视网膜感光细胞完全被破坏，则医生并没有可以彻底解决这种情况的方法。部分科研结果证明，使用人工电信号进行视觉神经介入操作是一个可行的方向。目前这项操作主要有2种实现手段，分别是使用微电极对视网膜和大脑皮层的视觉中枢进行介入治疗。这2种手段可以针对不同的情况，而且各有利弊。

3.1.1 视网膜介入治疗[1-5]

视网膜介入治疗的技术手段是通过一个微型摄像机将外界的光线信号捕捉并数字化，之后将数字图像信号转化为人类神经系统使用的神经脉冲序列[1-4]。该神经脉冲序列将被用来刺激患者视网膜前膜中残留的神经元。

用于采集光线信号的摄像机可以放置在患者的眼球外部或内部。如果摄像机被放置于患者眼球外部，那么通常的做法是将它固定在一副眼镜上。另外摄像机也可以被直接植入到病人的眼球中，如是病人则可以通过转动眼球来控制摄像范围[1-5]。

此类产品的一个典型代表是由南加州Doheny眼科研究中心的Mark Hymayun博士领导开发的Intraocular Retinal Prosthesis（IRP）系统。该系统由2部分组成，体外部分包括一副眼镜，以及固定在眼镜上的微型摄像机、影像处理装置、信号传递线圈和电池组。体内部分则包括信号传递线圈和微型电极组（由16只微型铂金电极组成，每只电极直径＜0.5 mm）。

在该系统中，摄像机负责收集图像，传递至影像处理装置，之后处理装置通过内置的软件将图像信号数字化并转化为神经脉冲。该脉冲信号通过两组信号传递线圈之间的电磁感应传导至患者眼球内部，并最终通过电极组引导至视网膜前膜上的神经元中。

与IRP系统类似的系统还有由哈佛大学医学院的Joseph Rizzo和John Wyatt共同开发的视觉介入装置，以及由德国科学家Rolf Echmiller领导开发的Learning Retina Implant系统。

除使用摄像机捕捉外界光线外，另外一种可以植入到视网膜前膜与后膜之间的设备也被用来开发视网膜介入装置。由Optibionics公司的Alan 和Vincent Chow开发的一款此类产品共有5000颗微型光电传感器，每一颗都可以将进入眼球的光子转化为神经脉冲，并用此刺激视网膜前膜中的神经元。

3.1.2 大脑皮层视觉中枢介入[6-7]

最早使用电极对人类大脑皮层视觉中枢进行介入刺激的科学家是Brindley和Dobelle。他们在自己的实验中将由50个微电极组成的电极组植入到实验对象的大脑皮层上，并以此证明了对大脑皮层视觉中枢进行电刺激从而产生虚拟视觉的可行性。此后，Dobelle使用相机捕捉图像并将处理后的图像通过大脑皮层电刺激传递至完全失明的患者视觉中枢中，帮助患者恢复了一定的视觉（5 m距离内可以分辨15 cm大小的物体）。

现有的可用于视觉中枢介入治疗的电极组主要有2种：伊利诺伊脑皮层视觉中枢介入系统（Illinois Intracortical Visual Prosthesis， IIVP） 和犹他电极组（Utah Electrode Array， UEA）。IIVP由152只微型电极组成，而UEA则由超过100只铂金电极放置于硅晶片上组成。

目前的研究认为，直接刺激大脑皮层视觉中枢来制造虚拟视觉信号是最有前景的方式，因为该方式直接跳过了眼部和视神经等可能有病变的部位，因此也最有可能适用于更多类别的失明患者。

3.2 听觉介入[8-14]

听觉介入设备，尤其是人工耳蜗设备，是由科学家在最近30年内开发出的用以帮助耳聋患者的专用装置。1975年匹兹堡大学的Robert C. Bilger教授领导了一项涉及13位被植入电极的耳聋患者的科学研究，并撰写了著名的“Bilger报告”。在这份报告中，Bilger教授提出了人工耳蜗对治疗耳聋患者的有效性和必要性。这份报告最终被美国国家健康科学研究院（the United States National Institutes of Health,NIH）所采信，NIH也因此增加了开发人工耳蜗的科研经费投入，尤其是来自NIH的一个分支机构，神经介入项目（Neural Prosthesis Program, NPP）的经费。此后，人工耳蜗的开发就正式迈入飞速发展的轨道。1988年，NIH举办了第一届人工耳蜗开发者大会。在这次会议上，研究人员提出了多通道人工耳蜗的概念，并强调这种器械比之前研发的单通道人工耳蜗更有前景。截止1988年，共有3000名患者接受了人工耳蜗的植入。

20世纪80年代末到90年代初，Wilson教授连续发表了关于人工耳蜗的研究论著，提出了2个人工耳蜗设计的声音处理理论：连续间隔采样（Continuous Interleaved Sampling, CIS）和n-of-m理论，这两种理论自产生之日起沿用至今。

1995年，NIH召集了第二届人工耳蜗开发者大会。截止开会，已有12000名患者接受了人工耳蜗治疗，而2008年这一数字则上升至120000人。

目前使用的人工耳蜗主要由6部分组成：收集声音信号的麦克风；将声音转化为数字信号的声音处理单元；与声音处理单元以及电源相连的信号发射器；植入人体内，与信号发射器相对应，可以收集并解码发射器传输的数字信号以及能量电磁波的接收线圈；连接接收线圈和耳蜗电极的导线；耳蜗电极[8-10]。

根据最常用的人工耳蜗声音处理策略，CIS方法一般人工耳蜗的工作流程分为声音处理、信号传导、信号解码和听觉神经刺激4个主要步骤。声音信号被分为几个特定的频率，每个频率信号对应一个耳蜗电极。

首先，病人随身携带的外置麦克风收集来自环境中的声音信号，并通过按照不同的声音频率区段过滤，生成频率离散的音频数字信号。每个独立的声音频率对应着耳蜗电极组当中的一个独立电极。音频数字信号离开声音处理单元后，将通过信号导线进入位于患者外耳旁边的信号发射器，通过电磁感应效应经皮传递至植入皮下的接收线圈，并通过接收线圈被解码为时域的神经脉冲信号。每个不同的声音频率信号将被传导至一个特定的耳蜗内电极。这些电极对应的频率将按照从根部到顶部由高到低的规律分布，以符合人体耳蜗的生理特性[8,10-14]。

除去基本的CIS方法之外，现在的人工耳蜗还在使用数种更加先进的声音处理策略：n-of-m、SPEAK、ACE方法（Advanced Combination Encoder）以及HiRes方法（HiResolution）。其中n-of-m、SPEAK和ACE方法均属于频率选择方法，即将声音信号按频率进行过滤后，选择最高的n组信号对患者进行介入刺激，而且只有这n组信号对应的耳蜗电极会对患者产生作用。HiRes方法则与CIS方法大同小异，唯一的不同在于HiRes方法的频域采样密度更高，并使用了数量更多功能更强的声音处理单元[10-14]。

现在国际市场上常见的人工耳蜗生产厂家有以下3家：奥地利的MED-EL GmbH公司、澳大利亚的Cochlear Ltd.公司以及美国的Advanced Bionics Corp.公司。其中MEDEL GmbH公司主打使用CIS方法的人工耳蜗，Cochlear公司主推使用ACE方法的人工耳蜗，Advanced Bionics公司则主要使用HiRes方案。

3.3 慢性疼痛介入治疗：脊髓刺激[15-19]

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）作为一种治疗背部和四肢长期疼痛的技术，已经经历了30年左右的开发和使用。1967年，Shealy医生首次提出了用微弱电流刺激脊髓的方法治疗慢性疼痛，以取代传统的神经切除术。

脊髓刺激技术可以治疗的慢性疼痛症有：外周血管疾病（Peripheral Vascular Diseases, PVD）引发的血管痛；腰椎手术失败综合征（Failed Back Surgery Syndrome, FBSS）引发的脊柱疼痛；退变性腰背腿痛（Degenerative Low Back Leg Pain, LBLP）；神经根病变（Nerve Root Lesions）；脊柱不全性病变（Incomplete Spine lesions）；腰椎间隙狭窄（Spinal Stenosis）；神经性疼痛（Neuropathic Pain）；1/2 类慢性区域疼痛综合症（Chronic Reginal Pain Syndrome, CRPS, type 1 and type 2）；会阴疼痛和泌尿系统疾病（Perineal Pain and Urological Diseases）[15-16]。

脊髓刺激技术治疗慢性疼痛的原理在于，脊髓白质中负责上传触觉的神经纤维位于脊髓的左右两侧表层，便于电流刺激的位置。因此，使用特别设计的电流脉冲信号对该区域进行刺激（脉冲的频率为80 Hz左右，脉冲时长200μs左右），能够激活大脑皮层的感觉中枢，从而产生类似微弱刺痛感的感觉，具体的感觉区域与被刺激点在脊髓上的位置有关。大脑皮层感觉中枢的神经元一旦被激活，就将抑制相应区域的痛觉中枢活性，因此降低病人相应位置的痛感[15-19]。

使用脊髓刺激技术治疗慢性疼痛的过程一般分为两部分：第一，通过为期1 w以上的实验步骤确定该疗法能够对患者产生足够的疗效；第二，为确认疗效的患者植入长期的电极和脉冲产生器。由于人体内每一对脊椎感觉神经负责特定的身体区域，因此医生可以通过病人疼痛的区域来确定电极植入的位置。植入过程通常是在X光透视系统的辅助下完成的，一旦电极被放置于特定区域并接通脉冲产生器，经由患者确认轻微刺痛感之后，植入过程即告完成。一般情况下，脉冲产生器与导线一起植入于患者皮下[18-19]。

目前市场上可见的脊髓刺激仪器中，电流脉冲的强度和频率均是可以调整的，以便达到最好的镇痛效果。同时，脊髓电极部分也通常拥有多个裸露电极，可以同时或单独的刺激多个位点，从而提高疗效。

3.4 肌肉刺激[20-22]

人体运动系统的主要组成部分是各种肌肉，而肌肉的运动则主要是由运动神经纤维携带的神经脉冲驱动的。神经脉冲本质上就是一组高频生物电信号，因此，研究人员对于模拟这种信号，制造人工神经脉冲从而驱动人体肌肉进行收缩非常感兴趣，而且进行了大量卓有成效的研究和开发。这其中技术最成熟而且应用最广泛的莫过于人工心脏起搏器（Artificial Cardiac Pacemaker）。

3.4.1 心肌刺激：心脏起搏器[20]

人工心脏起搏器是通过电流刺激控制心脏的搏动。对于心律过缓或者心律信号传导困难的患者来说，依靠自己的神经系统控制正常的心跳节奏有困难，因此需要有外源性信号辅助驱动心肌的节律性收缩。

人工心脏起搏器系统通常由3个部分组成：起搏器、导线和心脏电极。其中，起搏器部分是主要部分，该组件的主要功能是生成控制心肌收缩的节律性电信号。正常情况下该信号的频率和常人心率一致，但也有一些较为先进的起搏器可以通过收集被植入者的心律信号或者神经信号来感知被植入者的生理状态，从而调整生成的电信号频率。起搏器部分含有电源（通常是高能锂电池），并被严格密封以防止被植入者体液渗入电路系统中。

人工心脏起搏器的电极部分需要直接与心肌接触以传递电流，材质以化学惰性较强且强度较大的金属或合金为主。导线负责将起搏器产生的电信号传导至电极处，并避免人体内的体液环境腐蚀起搏器和导线内部结构。

植入人工心脏起搏器时，医生首先将电极和导线通过静脉血管植入进心脏中（通常是右心房或右心室），将导线的另一端与起搏器相连，启动起搏器后将起搏器置于病人皮下。

3.4.2 骨骼肌刺激[21-22]

除心肌外，人体内的大部分骨骼肌也可以通过电流刺激产生收缩反应。研究人员已经开始开发利用这种效应的相关产品，并且已经有了几种产品问世。其中一个例子是用于帮助脊柱受伤的患者恢复正常呼吸功能的膈肌起搏器。该系统使用电流脉冲刺激病人的膈肌，产生节律性的膈肌收缩，配合病人其他胸腔肌肉的收缩和控制，维持正常的呼吸过程。

4 总结

本文概括地介绍了神经介入设备的工作原理和功能组件。神经介入类医学设备是以神经科学和电子工程学为基础发展起来的，主要针对各类神经系统疾病的医疗器械。随着学界对人类神经系统认识的加深以及微电子技术、纳米技术的发展，神经介入类设备将朝着小型化、智能化的方向迅速发展并在不久的将来扮演越来越重要的作用。

[1]Ross RD.Is perception of light useful to the blind patient?(editorial and comments)[J].Arch Ophthalmol,1998,116(2):236-238.

[2]Bunker CH,Berson EL,Bromley WC,et al.Prevalence of retinitis pigmentosa in Maine[J].Am J Ophthalmol,1984,97(3):357-365.

[3]Nadig MN.Development of a silicon retinal implant: cortical evoked potentials following focal stimulation of the rabbit retina with light and electricity[J].Clin Neurophysiol,1999,110(9):1545-1553.

[4]Humayun MS.Intraocular retinal prosthesis[J].Trans Am Ophthalmol Soc,2001,(99):271-300.

[5]Chow AY,Pardue MT,Perlman JI,et al.Subretinal implantation of semiconductor-based photodiodes:durability of novel implant designs[J].J Rehabil Res Dev,2002,39(3):313-321.

[6]Maynard EM,Nordhausen CT,Normann RA.The Utah intracortical electrode array:a recording structure for potential brain-computer interfaces[J].Electroencephalogr Clin Neurophysiol,1997,102(3):228-239.

[7]Dobelle WH.Artificial vision for the blind by connecting a television camera to the visual cortex[J].ASAIO J,2000,46(1):3-9.

[8]Anderson D J.Penetrating multichannel stimulation and recording electrodes in auditory prosthesis research[J].Hear Res,2008,242(1-2):31-43.

[9]Arnoldner C,Riss D,Brunner M,et al.Speech and music perception with the new fine structure speech coding strategy:preliminary results[J].Acta Otolaryngol,2007,127(12):1298-1303.

[10]Gantz B J,Turner C W.Combining electric and acoustic hearing[J].Laryngoscope,2003,113(10):1726-1730.

[11]Gantz B J,Turner C,Gfeller K E.Acoustic plus electric speech processing: preliminary results of a multicenter clinical trial of the Iowa/Nucleus hybrid implant[J].Audiol Neurootol,2006,11(1):63-68.

[12]Shepherd R K,Hardie N A.Deafness-induced changes in the auditory pathway:implications for cochlear implants[J].Audiol Neurootol,2001,6(6):305-318.

[13]Büchner A,Nogueira W,Edler B,et al.Results from a psychoacoustic model-based strategy for the Nucleus-24 and Freedom cochlear implants[J].Otol Neurotol,2008,29(2):189-192.

[14]Subbarao J,Stillwell GK.Reflex sympathetic dystrophy syndrome of the upper extremity:analysis of total outcome of management of 125 cases[J].Arch Phys Med Rehabil,1981,62(11):549-554.

[15]Plewes LW.Sudeck’s atrophy in the hand[J].J Bone Joint Surg Br,1956,38(1):195-203.

[16]Merskey H,Bogduk N.Classification of chronic pain:descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms[M].2nd ed.Seattle:IASP Press,1994:40-42.

[17]Schwartzman RJ,McLellan TL.Reflex sympathetic dystrophy: a review[J].Arch Neurol,1987,44(5):555-561.

[18]Ochoa JL.Essence,investigation, and management of“neuropathic”pains:hopes from acknowledgment of chaos[J].Muscle Nerve,1993,18(4):454-458.

[19]Hudgins B,Parker P,Scott R.A new strategy for multifunction myoelectric control[J].IEEE Trans Biomed Eng,1999,40(1):82-94.

[20]Kuiken TA,Rymer WZ,Childress DS.The hyper-reinnervation of rat skeletal muscle[J].Brain Res,1995,676(1):113-123.

[21]Lowery MM,Stoykov NS,Taflove A,et al.A Multi-Layer Finite Element Model of the Surface EMG Signal[J].IEEE Transactions in Biomedical Engineering,2002,49(5):446-454.