食管良性狭窄的内镜治疗进展

钱云 范志宁 南京医科大学第二附属医院消化医学中心

引起食管良性狭窄的病因有很多，包括胃食管返流、放射损伤、腐蚀性物质摄入、术后狭窄等[1]。食管良性狭窄是一种难治的易复发的疾病，主要表现为吞咽困难，严重而长期的吞咽困难可导致患者营养不良甚至恶液质,危及病人生命。随着科学技术的发展，各种新的技术方法出现并应用于临床。目前的食管良性狭窄的治疗包括：食管扩张术、内镜下狭窄切开术、支架置入术、内镜下药物注射及内镜下细胞移植。

1.食管扩张术

食管狭窄扩张术是治疗食管狭窄的最常用的一种方法，可以缓解患者吞咽困难的症状，改善患者生活质量。早在1821年Hildreth就描述了应用探条扩张治疗食管狭窄的方法。随着技术的发展，扩张探条从最初的金属探条发展到后来的橡胶探条，扩张术从直接插入扩张发展到导丝引导、X线下定位观察下扩张。

1.1 探条扩张术

目前应用最为广泛的探条是沙氏探条，是由Piotet所在部门上世纪80年代研制，方法是根据狭窄程度选择合适的探条直径，由小到大逐级扩张。Piotet对1862例食管狭窄行沙氏探条扩张术进行统计，其中良性狭窄扩张1120次，并发症的发生率为0.18%，死亡率为0.09%。这充分证明了探条扩张是一种安全有效的治疗方法[2]。研究发现溃疡性狭窄通常比较短、对称，沙氏探条扩张治疗效果较好，而对于腐蚀性的狭窄、术后吻合口狭窄、放射性狭窄探条扩张疗效相对较差，需要反复多次的扩张[2][3]。

1.2 球囊扩张术

早在1970年Linscheer就报道了使用球囊扩张食管蹼引起的良性狭窄，球囊扩张的原理是将一个细的带球囊软管通过狭窄部位，使球囊位于狭窄处，然后通过注水或注气使球囊扩张从而达到扩张狭窄的效果。同时由于球囊里使用等渗的盐水或气体来使球囊膨胀，操作者可直观地看到扩张过程，并可透过透明的球囊看到扩张的食管管壁，直观的视野可减少并发症的发生[4]。由于气囊扩张时压力垂直作用于食管壁，相较于探条扩张可减少对于食管壁的纵向压力，减少了食管的损伤，降低了穿孔的可能性；另一方面，球囊扩张直径比探条扩张要大[5]，可将狭窄扩张至较理想的直径。但是球囊扩张的效果可能并不佳，需要再次扩张的比例大于探条扩张，术后缓解时间也短于探条扩张[8]。

球囊扩张的相关技术也是很多，如：经鼻内镜扩张可减轻患者术中的恶心感[6]；食管上段的狭窄可以使用双向扩张的方法，即上面从口腔，下面经过胃造瘘口，两端都可以直观地看到狭窄，可以精确地测量狭窄，保障扩张的安全性及成功率[7]。

1.3 自我扩张术

自我扩张是一种患者在家里自己进行的扩张，使用Maloney扩张器对狭窄进行扩张。对病人的身体条件不能耐受手术的顽固性狭窄，需要多次住院进行扩张术，此时自我探条扩张可成为病人的另一种选择。患者先内镜下行探条或球囊扩张，选择合适直径的扩张器后进行自我扩张[10]。Dzeletovic等人通过随访对11名患者进行生活质量的评估，大约75%的病人可以得到长期缓解，没有严重的并发症，而很好地预先培训以及告知相关注意事项可减少并发症的发生、缓解患者的紧张焦虑[9][10]。

2.内镜下狭窄切开术

内镜下狭窄切开术是在内镜下使用针形刀、IT刀、内镜剪刀切开瘢痕、纤维组织，以达到扩张狭窄的作用。吻合口狭窄等难治性狭窄需要反复通过扩张术来缓解患者的症状，内镜下狭窄切开术成为患者的另一种选择。Michelle C.Beilstein报道了一例内镜下剪刀剪开狭窄的患者，术后取得了很好的疗效，四周复查胃镜，狭窄直径较术前明显增大，患者吞咽的症状获得了长时间的缓解[11]。Manabu Muto的研究表明，电刀切开术比球囊扩张术具有更高的通畅率，对吞咽困难症状缓解时间更长，同时出血、穿孔等并发症明显降低。良性狭窄辐射状的切开可以保证切口间分隔开，减少无意的损伤[12]。内镜下电切术治疗短的难治性的吻合口狭窄可取得满意的效果，长的狭窄则需要多次切开，容易引起吻合口瘘、感染，以及胃的上部缺血等并发症[13]。以上研究说明内镜下狭窄切开术是治疗食管狭窄的有效方法，尤其是对于吻合口狭窄等难治性良性狭窄具有很好的疗效。

3.支架置入术

早在1976年食管支架就已经应用于临床[14]，食管支架的应用提高了良恶性食管狭窄病人的生活质量。食管支架由最初的僵硬的塑料支架到自膨胀支架，裸支架到覆膜支架，以及现在多种新型支架[1]，自膨胀支架应用最为广泛，新型支架大多也是在自膨胀支架的基础上研制的。

3.1 自膨胀支架

1990年Domschke W报道了自膨胀支架对于食管肿瘤的狭窄的治疗，之后自膨胀支架便取代了之前的僵硬的固定支架。自膨胀支架按材料分为金属支架和塑料支架，按是否覆膜又分为裸支架、全覆膜支架和部分覆膜支架。各种类型的支架有其优缺点，金属支架对食管狭窄的缓解率高于塑料支架，但是由于金属刺激周围组织增生而增加移除支架的难度；塑料支架费用低于金属支架，而且对于周围组织刺激小，作为一种临时性支架，在良性狭窄中的应用更有临床价值[15][16]。部分覆膜支架的两端裸露部分接触正常食管壁，可以牢固地固定于食管的狭窄处，但是良性狭窄使用裸支架、部分覆膜支架易引起组织长入支架网孔，支架取出难度大，全覆膜支架可以阻

止组织的长入，更多地应用于良性狭窄[1]。贾秋红、刘福建等人对13例食管良性疾病患者使用全覆膜金属支架，取得了很好的疗效，全覆膜可取出金属支架治疗食管良性狭窄的治疗[32]，有待于进一步的大样本量的研究。

3.2 新型支架

支架放置后易发生移位、返流等并发症，临时支架需要移除，为了解决这些临床上的难题，一系列的新型支架应运而生，如可降解生物支架、抗返流支架、抗移位支架等。

Fry[17]在1997年便报道了使用多乳酸化合物（PLA）制成的可降解支架治疗食管狭窄，由于PLA的降解速度慢，支架放置后三个月可基本吸收，六个月可完全降解吸收，是目前临床上应用广泛的可降解生物支架，可降解生物支架放置后不需取出，其穿孔、出血、支架移位等并发症明显低于金属支架[16]。但M.M.C.Hirdes研究表明多次放置可降解生物支架可减少扩张次数，但生物可降解支架第一次放置对于病人的缓解率只有25%，低于其他研究的可移除支架的缓解率(46%)，有研究表明可降解生物支架能刺激食管粘膜的增生，导致再次狭窄形成[18]，因此可降解生物支架的临床应用有待进一步的研究。

食管和胃连接处放置支架容易引起胃食管返流，影响患者的生活质量，应运而生的抗反流支架是利用活瓣原理，可有效地防止反流的发生。Power C对59例病人随机分组，分别置入普通支架和抗返流支架治疗并对病人的生活质量进行评估，研究发现抗返流支架可有效降低患者的返流[20]。

支架移位是临床上治疗的难题之一，目前有多种实验研究拟解决此问题。Geoffroy等人用钛夹将支架固定于食管粘膜从而防止支架移位，相较于对照组的34%的移位，抗移位组的移位率仅为13%，有效地防止了支架的移位[21]。Shim C.S.采用挂线法抗支架移位，用丝线系于支架上方，将线从鼻引出挂于耳朵上从而达到抗移位作用，实验组无一例支架移位发生[31]。

4.内镜下药物治疗

药物治疗疤痕形成、纤维狭窄等已成熟应用于临床，常用的药物包括激素和化疗药物。

传统的治疗方法是，激素全身用药联合狭窄扩张术，全身应用激素后扩张的机械性刺激，会引起口腔损伤甚至加重食管狭窄，即Koebner现象[22]。Kochhar等人对71例良性狭窄的患者进行统计，在狭窄四周注射激素可有效减少扩张次数，患者所需的平均扩张次数从注射前的9.67次降低到3.8次，并可以延长病人的缓解时间，增加扩张的效果[23]。但对于腐蚀性引起的食管狭窄，Pelclova D的研究结果表明激素的应用可能会导致反效果[24]。

化疗药物可干扰细胞DNA的复制，抑制成纤维细胞的增殖，从而抑制胶原的生成，临床上用于预防纤维瘢痕的形成，化疗药物用于食管狭窄的发生取得了一定的效果。烧伤后大约21天开始瘢痕形成，28至48天完成这个过程，Duman在这段时间对实验动物使用5氟尿嘧啶（5-FU），28天后测食管壁厚度/食管直径，组织中的羟脯氨酸含量及显微镜下观察胶原的沉积、粘膜肌层的损伤、肌层的损伤，实验证实腹腔内注射5-FU对食管腐蚀性烧伤的狭窄形成有预防作用，而受损局部应用5-FU是无效的[25]。另一种化疗药物丝裂霉素在临床上已经应用于小儿青光眼术后预防纤维形成及咽喉和气管的纤维化狭窄，扩张术后在局部使用丝裂霉素可有效预防狭窄的再形成，而成为食管良性狭窄治疗的另一种选择。由于丝裂霉素会引起狭窄周围正常组织损伤，而新技术也就应运而生，应用纱布蘸取丝裂霉素作用于局部，或者使用带有微孔的球囊内充入丝裂霉素，让其直接渗透作用于局部，可减少对周围正常组织的损伤[26][27]。

5.内镜下细胞移植

异体器官的移植已成熟应用于临床，由于排斥反应的存在，自体移植临床上需攻克的难题，自体皮肤、骨移植已广泛应用于临床。细胞移植也在食管良性狭窄治疗上取得了一定的进展。

5.1 口腔黏膜细胞治疗

2007年Tadashi Sakurai报道了猪自体口腔粘膜细胞在EMR术后缺损部位注射，2周后复查胃镜及大体标本观察，手术部位粘膜光滑、平整，显微镜下可发现实验组病损部位表面完全被新生上皮细胞覆盖，该实验表明局部注射口腔黏膜细胞悬液可加速上皮细胞屏障功能的恢复、减少炎症反应、挛缩预防狭窄形成[28]。进一步的研究表明，取自人体自身的口腔黏膜细胞，经过温度控制培养基培养形成细胞板，再移植到患者食管的损伤部位对预防狭窄形成同样有效。温度培养基并非采用常规的蛋白酶来分离获取细胞，保留了细胞板的表面粘附性，细胞板贴于损伤表面可一定程度上抑制感染、促进创口愈合进而阻止食管狭窄的形成。Takeshi Ohki研究表明，在手术前2周进行患者的口腔粘膜上皮的提取，通过温度控制培养基培养成细胞板，于内镜下粘附于食管创面，3周后复查发现创面完全愈合，创面表面维持了原有的形状和大小，并未发生明显的挛缩、狭窄[29]。

5.2 干细胞治疗

干细胞的研究一直处于科研的前沿，干细胞移植已经成功用于临床，如骨髓移植等。Honda,M.报道了狗脂肪来源的间充质干细胞用于治疗EMR术后的食管狭窄，取自狗皮下脂肪切碎后通过胶原酶处理，经过100um的网孔滤过离心后用氯甲基苯甲酰胺对细胞标记，然后将细胞制成细胞悬液注射于EMR术后缺损部位，术后2周实验组的食管粘膜发生挛缩的情况及吞咽困难症状较对照组轻，显微镜下看到新生血管比对照组高出1倍多，而纤维增生比对照组轻，荧光显微镜下可以看到苯甲酰氨基标记的细胞，实验结果表明局部注射间充质干细胞可有效预防食管狭窄形成[30]。

随着内镜技术的发展，食管良性狭窄的治疗将是多种技术联合应用。根据不同病因引起的狭窄，以及不同程度的狭窄来选择合适的治疗方法。而新的方法技术如药物研发、细胞工程的发展，使得对食管狭窄的治疗转向对食管狭窄的预防，而达到治未病的效果。

[1]Hirdes, M.M., F.P.Vleggaar, and P.D.Siersema, Stent placement for esophageal strictures: an update.Expert Rev Med Devices, 2011.8(6):733-55.

[2]Piotet, E., A.Escher, and P.Monnier, Esophageal and pharyngeal strictures: report on 1,862 endoscopic dilatations using the Savary-Gilliard technique.Eur Arch Otorhinolaryngol, 2008.265(3): 357-64.

[3]Kollath, J., E.Starck, and P.Vittorio, Dilation of esophageal stenosis by balloon catheter.Cardiovasc Intervent Radiol,1984.7(1):35-9.

[4]Linscheer, W.G., Severance of oesophageal web by balloon catheter.Lancet, 1970.2(7686): 1288.

[5]Kollath, J., E.Starck, and P.Vittorio, Dilation of esophageal stenosis by balloon catheter.Cardiovasc Intervent Radiol,1984.7(1): 35-9.

[6]Rees, C.J., T.Fordham, and P.C.Belafsky, Transnasal balloon dilation of the esophagus.Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2009.135(8):781-3.

[7]Gavriel, H., et al., Bidirectional esophageal dilatation in pharyngoesophageal stenosis postradiotherapy.Head Neck, 2012.

[8]Cox, J.G., et al., Balloon or bougie for dilatation of benign oesophageal stricture? An interim report of a randomised controlled trial.Gut, 1988.29(12):1741-7.

[9]Dzeletovic, I., et al., Self dilation as a treatment for resistant benign esophageal strictures: outcome, technique, and quality of life assessment.Dig Dis Sci, 2011.56(2):435-40.

[10]Dzeletovic, I.and D.E.Fleischer, Self-dilation for resistant, benign esophageal strictures.Am J Gastroenterol, 2010.105(10):2142-3.

[11]Beilstein, M.C.and M.L.Kochman, Endoscopic incision of a refractory esophageal stricture: novel management with an endoscopic scissors.Gastrointest Endosc, 2005.61(4): 623-5.

[12]Muto, M., et al., Usefulness of endoscopic radial incision and cutting method for refractory esophagogastric anastomotic stricture (with video).Gastrointest Endosc, 2012.75(5): 965-72.

[13]Hordijk, M.L., et al., Electrocautery therapy for refractory anastomotic strictures of the esophagus.Gastrointest Endosc,2006.63(1): 157-63.

[14]Hill, J.L., et al., Clinical technique and success of the esophageal stent to prevent corrosive strictures.J Pediatr Surg, 1976.11(3): 443-50.

[15]Holm, A.N., et al., Self-expanding plastic stents in treatment of benign esophageal conditions.Gastrointest Endosc, 2008.67(1): 20-5.

[16]Canena, J.M., et al., A comparison of the temporary placement of 3 different self-expanding stents for the treatment of refractory benign esophageal strictures: a prospective multicentre study.BMC Gastroenterol, 2012.12(1): 70.

[17]Fry, S.W.and D.E.Fleischer, Management of a refractory benign esophageal stricture with a new biodegradable stent.Gastrointest Endosc, 1997.45(2):179-82..

[18]Hirdes, M.M., et al., Single and sequential biodegradable stent placement for refractory benign esophageal strictures: a prospective follow-up study.Endoscopy, 2012.44(7): 649-54.

[19]Hair, C.S.and D.A.Devonshire, Severe hyperplastic tissue stenosis of a novel biodegradable esophageal stent and subsequent successful management with high-pressure balloon dilation.Endoscopy, 2010.42 Suppl 2:132-3.

[20]Power, C., et al., Superiority of anti-reflux stent compared with conventional stents in the palliative management of patients with cancer of the lower esophagus and esophago-gastric junction: results of a randomized clinical trial.Dis Esophagus,2007.20(6): 466-70.

[21]Vanbiervliet, G., et al., The role of clips in preventing migration of fully covered metallic esophageal stents: a pilot comparative study.Surg Endosc, 2012.26(1):53-9.

[22]Reissmann, A., et al., Sole treatment of lichen planus-associated esophageal stenosis with injection of corticosteroids.Gastrointest Endosc, 2006.63(1): 168-9.

[23]Kochhar, R.and G.K.Makharia, Usefulness of intralesional triamcinolone in treatment of benign esophageal strictures.Gastrointest Endosc, 2002.56(6): 829-34.

[24]Pelclova, D.and T.Navratil, Do corticosteroids prevent oesophageal stricture after corrosive ingestion?.Toxicol Rev, 2005.24(2): 125-9.

[25]Duman, L., et al., The efficacy of single-dose 5-fluorouracil therapy in experimental caustic esophageal burn.J Pediatr Surg, 2011.46(10): 1893-7.

[26]Heran, M.K., et al., Topical mitomycin-C for recalcitrant esophageal strictures: a novel endoscopic/fluoroscopic technique for safe endoluminal delivery.J Pediatr Surg, 2008.43(5): 815-8.

[27]Heran, M.K., et al., Use of a microporous polytetrafluoroethylene catheter balloon to treat refractory esophageal stricture: a novel technique for delivery of mitomycin C.J Pediatr Surg, 2011.46(4):776-9.

[28]Sakurai, T., et al., Autologous buccal keratinocyte implantation for the prevention of stenosis after EMR of the esophagus.Gastrointest Endosc, 2007.66(1):167-73.

[29]Takeshi Ohki, et al., Application of cell sheet technology for esophageal endoscopic submucosal dissection；Techniques in Gastrointestinal Endoscopy (2011) 13, 105-109

[30]Honda, M., et al., Use of adipose tissue-derived stromal cells for prevention of esophageal stricture after circumferential EMR in a canine model.Gastrointest Endosc, 2011.73(4): 777-84.

[31]Shim, C.S., et al., Fixation of a modified covered esophageal stent: its clinical usefulness for preventing stent migration.Endoscopy, 2001.33(10):843-8.

[32]贾秋红，刘福建.全覆膜可取出金属支架在食管良性疾病中的应用.中国实用医学，2010,05（23）.