消化道药物洗脱支架的研究进展

张银 范志宁 南京医科大学第二附属医院 （南京 210011）

1.背景

目前消化道支架的临床应用已经很普遍，有越来越多的消化道疾病可以选择支架治疗，如消化道良恶性狭窄、出血、瘘、穿孔和肠梗阻等。但是消化道支架置入后再狭窄的问题一直没有能得到很好的解决。再狭窄的原因有很多，如肿瘤组织向腔内生长，肉芽组织过度生长堵塞管腔的上下端等[1]。而再狭窄则是导致支架通畅时间缩短的最大危险因素，也是影响患者生存时间、生活质量和增加经济负担很重要的原因[2]。自从1977年Gruentzig进行世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术以来，心血管支架经历了单纯球囊扩张术、冠状动脉支架术和DES三个发展阶段，目前大规模应用于临床的有紫杉醇DES和雷帕霉素DES[3]。而与之相比，消化道支架现在也正从裸支架、覆膜支架进入新型支架时代，但是DES发展尚处于起步阶段。

2.心血管药物洗脱支架

从1985年Palmaz提出用扩张球囊导入支架的方法之后，冠状动脉内支架成形术在治疗冠脉狭窄性病变中得到了广泛应用[4]。然而很多研究表明支架置入后再狭窄是一个很严峻的问题，专家们也提出了很多方法来解决，就目前为止，DES是最有发展潜力的。与消化道支架不同的是，心血管支架防止再狭窄除了需要抑制管腔上皮及平滑肌细胞的增生外，还要防止血管内血栓形成[5]。DES是指将具有抗凝作用和预防再狭窄的药物上载于覆膜金属支架，支架置入体内后药物缓慢地释放并发挥抗再狭窄的功能，尽管DES的应用带来了一些新的问题，但是DES在临床上使用的比例是呈迅速上升趋势的。目前心血管系统中使用最多的DES上载药物是紫杉醇和雷帕霉素，还有很多其他的新型药物正在尝试阶段。

2.1 紫杉醇药物洗脱支架

紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，目前较多用于抗肿瘤治疗。它可以强效抑制平滑肌细胞的增殖和迁移；也可以使细胞周期停滞在M期，促使细胞凋亡，并且有研究表明这种促凋亡作用与药物剂量呈正相关；另外，紫杉醇还能抑制血小板源性生长因子对血管平滑肌细胞的刺激，从而抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。但是，紫杉醇同时可以抑制内皮细胞损伤的修复，有引起管腔内血栓形成的风险[6]。Sigmund等人通过大样本的调查证实紫杉醇DES对冠状动脉狭窄的疗效[7]，Büllesfeld等又对这类病人做了长期的随访，也证实了紫杉醇DES可以降低再狭窄发生率和延长支架通畅率，但其也有发生管腔内血栓的风险，因此需要患者长期使用抗凝药物[8]。目前已有紫杉醇联合抗凝药物的DES的报道，在

金属支架表面固定肝素，再逐层载入由透明质酸、肝素和多聚赖氨酸等包裹的紫杉醇颗粒，这样既可以发挥紫杉醇抑制平滑肌增殖的作用，又能达到抗凝效果[9]。

2.2 西罗莫司药物洗脱支架

西罗莫司又名雷帕霉素，是一种天然的大环内酯类抗生素，具有很强的抗炎和免疫抑制作用，目前广泛用于器官移植术后抗排异反应。另外，西罗莫司可以强效抑制细胞的分裂增殖和平滑肌细胞的增殖；使细胞周期停滞在G1期，促细胞凋亡作用较弱[10]。Marie等将西罗莫司DES和一般裸金属支架进行了双盲的随机对照试验，比较不同组患者的再狭窄率、管腔内血栓形成率和随访过程中心血管事件发生率，结果显示DES组患者的术后再狭窄率和心血管事件发生率明显比对照组低，随访过程中没有患者发生血栓[11]。而就西罗莫司和紫杉醇这两种药物间的相互比较也是自2005年来的一个研究热点。Stephan等把1012位冠心病患者随机分为西罗莫司组和紫杉醇组，对比他们的支架置入后心血管事件的发生率（死亡、急性心肌梗死、血管再狭窄等）。结果表明西罗莫司DES组发生心血管事件的患者比例更少[12]。而另一篇比较这两种药物洗脱支架的Meta分析也表明，西罗莫司DES可以更好地减少心血管事件和再狭窄发生率[13]。

2.3 其他药物

上述两种药物均属于抗增生药物，其实心血管涂层支架的药物还有很多其他种类：①西罗莫司衍生物，如他克莫司、佐他莫司等；②抗凝、抗血小板类药物，如肝素、水蛭素等；③抗炎、激素类药物，如地塞米松、强的松等；④促进内皮愈合药物，如血管内皮增长因子(VEGF)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、雌二醇(estradiols)等；⑤中药，川芎嗪、大黄素、姜黄素等[14]。这些药物洗脱支架的疗效均被动物或临床研究证实。在未来的心血管DES发展中，可能会发现更适合用作药物涂层支架的上载药物，与人体有更好的相容性，使用多种药物联合上载到支架可能也是将来的一个发展趋势。

心血管DES已有很多大样本随机对照试验和meta分析证实了其疗效，并且已成功应用于临床。与心血管DES的发展相比，消化道DES的发展尚处于起步阶段，研究主要还集中于体外和动物实验水平，所见的研究报道也只有十余篇。两个系统支架置入需要解决的问题都是防止管腔内再狭窄，但是机理不同。血管再狭窄的原因主要是内皮、血管平滑肌受刺激过度增生和内皮细胞破损导致原位血栓形成。而消化道再狭窄主要是因为肿瘤细胞长入腔内和局部上皮细胞和肉芽组织的过度生长。另外，消化道支架置入的适应症之一是晚期肿瘤的姑息治疗，普通支架仅有通畅管腔的作用，并不能阻止肿瘤的发展，所以消化道DES多选用可以兼有抗肿瘤和抗增殖的药物。

3.1 紫杉醇药物洗脱支架

目前紫杉醇DES多应用于晚期胆道恶性梗阻的姑息治疗。Dong Ki Lee等人在猪体内置入了普通覆膜支架和不同浓度的紫杉醇DES（0, 10, and 20 % wt/v），4周后处死动物，对置入支架段的胆管进行组织学分析，结果表明紫杉醇可引起胆管上皮细胞的断裂、轻度的炎症、粘膜化生和胆管壁增厚等改变，初步证实了紫杉醇DES应用于胆管的安全性和可行性。同时体外释放试验发现不同浓度的支架其药物缓释量无统计学差别，且药物释放量能长期维持在一个稳定水平[15]。之后该中心又在不能手术切除的胆管癌患者胆管内置入了紫杉醇DES，随访结果显示平均通畅时间为429天，显著高于以往文献中普通支架的通畅时间，通过检测患者血中紫杉醇浓度发现其血药浓度远远小于紫杉醇的最大治疗浓度，由此证明紫杉醇局部的药物递送可以避免其全身不良反应。但是，这篇报道得出的数据是与其他报道的研究数据相比较的，并不是一个随机对照研究，结果没有说服力。不过这项结果却给该领域研究带来了希望和动力，至少说明紫杉醇DES在人体内使用是安全的，并且可能抑制胆管癌细胞的增殖[16]。Sang Soo Lee等人用内镜方法对正常狗的胆管内置入了紫杉醇DES，经过6周后解剖观察。他们发现紫杉醇DES组的粘膜破坏和纤维组织增生比对照组更明显，且受损粘膜对紫杉醇的刺激更敏感。于是作者提出或许应该寻找更适合上载的药物来抑制组织的增生[17]。不久之后Sang Soo Lee等又做了第一项人体随机对照的研究，比较紫杉醇药物洗脱支架和普通覆膜金属支架的疗效，他们将52位不能手术的胆管癌患者随机分为药物支架组和普通支架组，经随访显示两组间患者支架通畅时间和患者生存时间并没有统计学差异，因此作者提出应在完善DES设计的同时扩大样本量继续研究[18]。

对于紫杉醇DES治疗良性狭窄也有人做了尝试，S.R.Jeon等在正常狗食管内置入普通支架和紫杉醇药物洗脱支架进行对比研究，并定期内镜下观察支架对于食管粘膜的作用。随访结果显示载药支架组引起的粘膜反应较小，且不与食管粘膜粘连，使支架易于取出。这项研究表明紫杉醇EDS也可以用于治疗食管良性狭窄[19]。

3.2 5-氟尿嘧啶药物洗脱支架

5-氟尿嘧啶是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后而干扰DNA的合成，在临床上广泛应用于消化道癌和其他实体瘤。目前5-氟尿嘧啶药物洗脱支架的研究仅限于体外和动物研究，还未进入人体试验。Guo等人将5-氟尿嘧啶上载到聚合物涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）中，显示了很好的缓释性能，作者团队设计的单向释放膜使药物只能向管壁侧释放，这样也可以保证药物释放的浓度和维持时间。通过调节上载药物和涂层内EVA的浓度可以调节5-氟尿嘧啶缓释的速度[20]。而后他们将这种支架置入正常兔体内，并检测兔食管粘膜和基层、食管周围、血清和肝脏中的5-氟尿嘧啶的浓度。在45天的随访过程中5-氟尿嘧啶在食管粘膜的浓度远远高于血清和肝脏中的浓度，并且增加上载药物的浓度可使食管和血清中药物浓度升高，食管粘膜细胞脱落更加严重[21]。之后Guo等人研究了药物载体的成分不同对药物缓释的影响，聚乙二醇（PEG）添加到覆膜中释放后可以形成孔状结构并加速药物的释放，配合药物单向释放的设计，作者提出这种多层覆膜的DES对于治疗消化道狭窄或梗阻性疾病是一种很好的模型[22]。

3.3 其他药物

另一种抗肿瘤DES所采用的药物是吉西他滨，Moon等人使用不同浓度聚四氟乙烯（PTFE）和支链淀粉醋酸盐（PA）作为药物载体，上载吉西他滨后将支架放入结肠癌肿瘤细胞并观察肿瘤细胞的生长情况，结果肿瘤大量凋亡，作者进而指出吉西他滨DES可能作为治疗消化道恶性梗阻性疾病的方法[23]。Paul等人使用了光神霉素A，这是一种抗增殖的药物，目前临床上应用于睾丸癌。作者用大鼠食管烧伤制成食管良性狭窄的模型，将载光神霉素A的DES置入大鼠食管，经观察后发现这种支架可以减轻粘膜下胶原沉积而达到治疗食管良性狭窄的目的[24]。我中心研究的纳米银涂层胆道支架具有较好的抗菌活性，对于消化道炎性狭窄和梗阻性疾病有很大的应用潜能[25]。

新型消化道DES的研制具有重要的临床意义，目前消化道DES的研究尚处于起步阶段，还远没有达到心血管系统DES那样普遍应用于临床的程度。但是，根据多位学者研究的结果我们可以推测消化系统DES的发展还是很有前景的，并且我们应借鉴心血管药物洗脱支架的制作方法，尝试不同上载的药物，包括抗肿瘤药、抗细胞增殖药、抗炎药等，对于不同的适应症使用个体化的支架，相信不久的将来我们可以延缓甚至消除支架置入后再狭窄，为更多的患者造福。

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