糖尿病合并外周动脉疾病的研究进展

马晓兰 沈建国 (浙江大学第一附属医院内分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病合并外周动脉疾病的研究进展

马晓兰 沈建国 (浙江大学第一附属医院内分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病;下肢动脉病变;发病机制

外周动脉疾病(PAD)主要指下肢动脉病变，它是全身动脉粥样硬化(AS)的表现之一，糖尿病(DM)是PAD发生的一个重要高危因素，DM患者下肢AS发生率高、发生早、进展快，主要累及下肢远端动脉，多为节段弥漫性病变，故重症下肢缺血的发病率和截肢率高〔1〕。DM患者合并PAD带来的主要不良后果：出现间歇性跛行，静息痛，下肢溃疡，反复的住院，血管重建，截肢等问题严重影响患者生活质量;DM合并下肢动脉病变更易发生心肌梗死、脑卒中、心血管死亡事件等。

目前研究普遍认为DM并发PAD主要发病机制与长期持续的高血糖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等损害血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板功能，多种细胞活动及炎症共同作用促进AS的形成有关。DM合并PAD的内科治疗主要包括两方面：通过改善生活方式、全面干预主要危险因素及抗血小板等综合治疗，从而延缓其发展和减少心血管事件的发生;通过药物减轻患者下肢缺血症状，从而改善患者生活质量。本文对DM并发PAD发病机制及内科治疗进展进行综述。

1 DM合并PAD流行病学特点

大量流行病学调查表明，DM患者发生PAD是非DM患者的4倍。Stoffers等〔2〕报道在美国40岁以上DM患者中，PAD患病率达20%，50岁以上DM患者中达29%。我国一项大样本的临床研究证实，50岁以上的合并有至少1项心血管危险因素的DM人群中，约有20%的患者合并有PAD〔3〕。DM下肢动脉病变发生率虽高，但大多数患者早期无症状，Becker等〔4〕报道在早期只有25%的PAD患者接受治疗。

2 DM合并PAD发病机制

DM血管病变主要包括微血管病变和大血管病变。其主要病理生理机制为由于各种代谢异常，包括长期持续的高血糖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等促进AS形成，即以上多种因素损害血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板功能等，多种细胞活动及炎症共同作用形成了动脉粥样斑块〔5〕。

2.1 内皮细胞损害及功能障碍

DM患者最早发生内皮功能的障碍，内皮细胞是血液和血管平滑肌之间的重要屏障，其分泌的多种活性物质处于精密的平衡状态，维持血管正常的生理功能。当内皮细胞功能紊乱、分泌活性物质失衡时，则可造成血管的病理改变。其中，由内皮源性血管舒张因子即一氧化氮(NO)介导的内皮依赖性血管舒张功能障碍最为显著。正常内皮细胞合成NO，它是一种强的血管扩张剂，抑制血小板的激活和血管平滑肌的迁移。而DM患者长期的高血糖，大量的游离脂肪酸，增加氧化应激，抑制内皮NO合酶的形成，导致NO和前列环素生成减少，而增加内皮缩血管肽和血管紧张素Ⅱ等缩血管物质生成〔5〕，内皮细胞功能障碍是AS形成的始动环节。

2.2 AS

高血糖及脂代谢紊乱高血糖增加氧自由基的产生及激活核因子NF-κB通路，促进许多炎症因子如〔血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和 单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)〕的表达增加〔6〕，促使单核细胞黏附于动脉内皮细胞，然后因趋化作用移行至内皮下间隙增殖分化为内膜的巨噬细胞并积聚于血管壁，加上DM患者脂代谢异常可出现致粥样硬化脂质谱，即出现小而致密的低密度脂蛋白(LDL)和降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及升高的甘油三酯(TG)，过多的脂质沉积在血管壁导致AS发生。被氧化的活化性LDL可导致内皮细胞功能受损和炎性反应，诱导单核细胞聚集和泡沫细胞形成〔7〕，泡沫细胞的形成是早期AS形成的标志。在损伤进展过程中，受损内皮细胞增加主要促凝血物质组织因子的产生，血管平滑肌细胞从中膜移行到内膜，并在血管内膜增殖、分泌生长因子、并产生基质分子，加速AS的形成。另外，高血糖状态下血糖与血循环及组织中的蛋白质非酶结合形成糖基化终末产物(AGE)对粥样硬化的发展起到重要作用。AGE形成过程中刺激产生氧自由基损伤内皮细胞，AGE与内皮细胞结合可损害内皮细胞功能，与单核/巨噬细胞结合刺激产生细胞分裂素、生长因子和基质成分，促进粥样斑块形成〔8〕。

2.3 胰岛素抵抗

在生理情况下，胰岛素通过内皮细胞的胰岛素受体底物PI-3激酶途径促进内皮细胞合成释放NO、前列环素;通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径调节内皮素释放，促进血管平滑肌舒缩平衡。胰岛素抵抗时细胞内PI-3激酶信号转导途径受到破坏，而MAPK信号途径不受影响，导致两条途径信号调节失衡。胰岛素抵抗导致内皮损伤的可能机制为：高浓度的胰岛素长时间作用于内皮细胞使内皮细胞源性的NO生成减少，使前列环素合成障碍，舒血管物质减少，内皮素、血管紧张素Ⅱ等缩血管物质增多，导致血管舒缩功能障碍〔9〕。高胰岛素可通过MAPK激活诱导血小板内皮细胞黏附分子1(PECAM-1)、VCAM-1和细胞间黏附分子1(ICAM-1)表达，促进内皮细胞炎性反应，而内皮细胞功能紊乱的增加血小板聚集和促凝血因子的产生，促进动脉血栓形成;高胰岛素血症可直接损伤血管内皮细胞及刺激动脉内膜下平滑肌细胞增生，使中膜平滑肌细胞向内膜下迁移，细胞内脂质沉积，加速AS的形成。胰岛素抵抗有关的代谢紊乱是导致血管功能障碍从而引发AS的重要原因〔10〕。高胰岛素血症可引起脂类代谢紊乱，氧化的低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)对动脉内膜的损伤，增加单核细胞、巨噬细胞的黏附、趋化，促使泡沫细胞形成，胰岛素抵抗引起的高血糖可通过多元醇通路的活性升高、AGE形成、蛋白激酶C的激活等诱导线粒体产生超量的过氧化物，引起氧化应激反应，使血管内皮功能受损，启AS;以上各种途径促进AS的形成。

2.4 血小板、凝血、纤溶过程异常

DM患者体内血小板活性异常亢进、凝血、纤溶系统功能失衡均是DM AS和血栓形成的重要因素。在DM患者中，血小板的聚集增加，高血糖激活PKC通路，减少血小板来源的NO，增加氧化应激，同时增加膜表面糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受体的表达，增强了血小板的黏附和聚集促使血栓的形成〔11〕。此外，血小板表达vWF受体蛋白和纤维蛋白产物的增加导致NO及前列环素的减少，同时也增加纤维蛋白原和血小板激活因子如凝血酶和血浆血管性血友病因子(vWF)的表达〔11〕，vWF是内皮损伤和功能异常的重要信号，这些物质增加了血小板的活性，促进血栓的形成，加上纤溶酶原活性障碍，促凝血物质如组织因子、VII等的释放增加，而抗凝血酶原Ⅲ和蛋白激酶C活性的下降，进一步促进凝血和血栓的形成〔12〕。

2.5 炎症

炎症反应时活化的巨噬细胞释放的细胞因子如白介素1、白介素6等可诱导肝脏产生大量的G反应蛋白(CRP)，目前CRP已视为AS发生发展的机制之一。很多研究发现糖耐量受损的患者CRP的水平明显升高。CRP不仅是一个炎症标志。CRP抑制内皮细胞NO合酶的产生及刺激促凝血物质组织因子、白细胞黏附分子、趋化因子、纤溶酶原激活物质抑制因子(PAI)-1等物质，促进血栓的形成〔5〕;促使LDL-C氧化和巨噬细胞摄取oxLDL;影响血管平滑肌细胞的迁移和增生，并可增加动脉斑块的不稳定性，从而介导AS性疾病的发生、发展。其他炎症标志物还有纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ、血清类淀粉素、Pal-1、铜蓝蛋白等。

总之，DM合并PAD的发生机制十分复杂，包括代谢异常、氧化应激、AGE、多元醇异常、炎症因子及细胞因子、细胞黏附分子、蛋白激酶C(PKC)、血管内皮损害、血小板激活及遗传因素等。

3 DM下肢动脉病治疗

DM下肢动脉病变的治疗目标是改善患者下肢缺血症状和预防心血管事件的发生率及死亡率。内科治疗主要包括：生活方式的改善，危险因素的干预、抗血小板治疗及改善下肢缺血症状的药物治疗。

3.1 生活方式的改变

生活方式的改变是糖脂代谢紊乱的最早治疗。主要有戒烟、增加运动、减轻体重及调整饮食结构。吸烟是AS发展的独立危险因素，吸烟者发生PAD为非吸烟者的4倍，出现PAD症状也较非吸烟者早10年〔13〕。同时也发现吸烟数量和PAD存在明显的关联。吸烟增加PAD的发生率及降低少外周血管介入治疗的成功率。与非吸烟者比较，吸烟者的发生严重下肢动脉缺血、外科旁路手术、截肢率均明显高于非吸烟者，并且吸烟者生存率也降低。戒烟可延缓PAD的进展，及降低严重肢体缺血、截肢、心肌梗死和脑卒中的发生。戒烟主要通过临床医生向患者的宣传教育及劝说，必要时行尼古丁替代疗法。此外，有监督和合理的运动可有效改善PAD患者跛行症状，运动改善跛行的可能机制为运动可改善血管壁的弹性，增加氧化酶的活性，NO的产生及增加胰岛素敏感性，增加腓肠肌对游离脂肪酸的利用，改善血流，同时运动也可轻度降低血压、血脂、血糖。Gardner等〔14〕的meta分析发现，在21项关于间歇性跛行运动治疗的研究表明，运动使PAD患者无痛行走距离提高180%。但其缺点是很多患者不能很好坚持，及严重下肢缺血、DM下肢溃疡患者不应参与。

3.2 各种主要危险因素及干预

目前关于DM患者发生PAD的主要危险因素有年龄、DM病程、吸烟、高血糖、脂代谢紊乱、高血压及一些新的危险因素如：胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症、高纤维蛋白原、炎症等〔5，15〕。现研究发现有效控制危险因素如高血糖、脂代谢紊乱、高血压延缓PAD进展及减少心血管事件的发生，但对于降低高同型半胱氨酸、高纤维蛋白原、炎症等新的危险因素在PAD中的作用目前缺乏相关研究，有待进一步关注。

DM病程和高血糖是PAD发生的主要独立危险因素。在美国DM合并PAD是导致下肢截肢的主要原因。UKPDS一项研究报道〔16〕，糖化血红蛋白每增加1%，外周动脉疾病的发生增加28%。根据Framingham心脏研究，DM患者发生间歇性跛行的危险达3.5～8.6倍，并且增加心血管事件的发生和死亡率。DM病程和PAD的发生有密切关系，Tseng〔17〕研究报道，在610例DM合并PAD患者，按DM病程分为四组，分别为小于5年组，5～9年组，10～19年组，和大于10年组，其PAD发生率分别为1.9%，7.7%，10.9%和19.8%。美国DM协会及美国心脏病协会均指出，PAD患者的糖化血红蛋白降低到7.0%以下，同时控制并存的心血管危险因素。此外，胰岛素抵抗作为PAD危险因素之一，在DM合并PAD患者中改善胰岛素抵抗的药物治疗优于其他降糖药，但目前有研究发现二甲双胍与胰岛素或磺脲类药物比较在PAD的预防中未见明显优势〔18〕，另外，吡格列酮在无PAD DM患者中改善胰岛素敏感性效果明显，但在DM合并PAD患者中无相关研究。然而，目前的研究发现强化降糖似乎对DM微血管病变比大血管病变更有利。UKPDS一项研究显示，在3 867例初发2型DM患者进行强化降糖治疗，10年后强化治疗组HbA1C水平较对照组降低11%，但PAD引起的截肢率和死亡率未见降低〔19〕，同样Duckworth等〔20〕亦报道类似的研究结果，发现降低糖化血红蛋白并未降低大血管事件(包括坏疽引起的截肢，外科手术等)。

脂代谢紊乱是PAD发生的另一个重要高危因素，大量流行病学调查显示，有60% ～77%PAD患者有高胆固醇血症。Framingham研究发现胆固醇的水平升高的PAD患者发生跛行症状的风险增加2倍。关于降低血脂水平，英国心脏保护研究(Heart Protection Study)表明，使用他汀类药物降低胆固醇水平减少心肌梗死、冠心病、脑卒中等发生率，但这项研究独立于患者是否有DM，而且研究发现降低胆固醇水平无显著降低截肢等发生率〔21〕，尽管未降低截肢的发生率，但 NCEDPAT研究(National Cholesterol Education Program Adult Treatment PanelⅢupdate in 2004)表明降低胆固醇水平使DM发生心血管事件的危险降低，及美国糖尿病协会(ADA)指南推荐在DM患者中使用他汀类药物作为发生心血管事件的二级预防。SANDS(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)随机试验中证实，在2型DM者中降低LDL水平小于70 mg/dl，收缩压降低到小于115 mmHg，通过超声检测发现其颈动脉内膜厚度降低〔22〕。Daskalopoulou等〔23〕报道，DM合并PAD患者LDL水平应降低到小于2.6 mmol/L，甚至降到更低水平，可改善PAD患者跛行症状及血管事件。目前美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)推荐，PAD患者LDL-C降到2.6 mmol/L以下〔14〕。此外最新研究发现，他汀类药物除了降低胆固醇水平外，可提高减少间歇性跛行的发生并且增加PAD患者最大行走距离〔24〕。

高血压是目前公认的AS重要危险因子，流行病学调查显示，在外周动脉疾病的患者中50%～92%同时患有高血压。早在1995年，Hoy等〔25〕报道伴高血压的DM病人并发下肢动脉病变发生率是不伴高血压的DM病人的5倍。UKPDS一项研究发现收缩压每升高10 mmHg，PAD发生率增加25%，在长期的研究中发现严格控制血压减少发生〔16〕。根据美国心脏病协会指南，DMPAD患者目标血压应降到130/80 mmHg以下，现没有关于降低血压加重PAD患者下肢缺血症状的报道。PAD患者与冠状动脉疾病患者比较，在控制血压方面的意识明显不够，只有一部分早期控制血压，并且没有关于控制PAD患者血压的具体治疗指南。目前首先推荐使用ACEI类药物它除了降低血压，可作用于心血管系统。Ahimastos等〔26〕研究发现，在有症状的PAD患者中使用雷米普利治疗24 w后发现，雷米普利组较对照组，最大行走距离和疼痛缓解时间均提高，一些研究推荐单独使用ACEI类药物或与钙离子拮抗剂联合，可能更有优势〔27〕。基于以上研究证据，在PAD患者中控制血压，ACEI药物作为一线药物。PAD患者除了使用药物控制血压，生活方式的干预亦十分重要，减轻体重，减少摄盐量，少量饮酒，规律运动等。

3.3 抗血小板治疗

目前抗血小板治疗药物阿司匹林在非DM人群中对心肌梗死、脑卒中和血管性死亡的二级预防作用是确切的。同时阿司匹林在冠心病和颈动脉疾病中作用已在大规模临床试验中证明。虽然最近一些研究关于阿司匹林在PAD患者中的作用有质疑，然而美国心脏病协会(American Heart Association)推荐在PAD患者中使用阿司匹林抗血小板治疗可减少心肌梗死、脑卒中或血管等事件，剂量75～325 mg/d为安全剂量〔28〕。TASC Ⅱ 推荐〔29〕(A 级：有症状，C级：有症状但无CAD或颈动脉疾病)PAD患者中可使用阿司匹林。此外抗血小板药物氯吡格雷，通过腺苷二磷酸酶抑制血小板活性。目前还没有专门针对氯吡格雷治疗PAD患者的随机对照研究，在早期的CAPRIE试验中，PAD亚组分析结果显示，氯吡格雷疗效优于阿司匹林，但由于其仅为亚组分析结果，加之试验设计时阿司匹林剂量偏大，因此氯吡格雷治疗PAD患者的优势有可能被夸大。CHARISMA(Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic Events)试验比较阿司匹林单药治疗与阿司匹林和氯吡格雷联合治疗预防AS事件的疗效。有26个国家参与了该项研究，共纳入15 603例≥45岁受试者，均符合下列条件：具有AS多种危险因素，或具有明确的冠心病、脑血管疾病及症状性PAD。受试者随机分为两组，即阿司匹林(75～162 mg/d)+安慰剂组(阿司匹林组)和阿司匹林(75～162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)组，主要观察终点为心肌梗死、脑卒中和血管性死亡事件。结果显示，对于心脑血管事件一级和二级预防而言，阿司匹林+氯吡格雷组与阿司匹林组受试者的主要观察终点事件差异无统计学意义(RR=0.930，95%CI：0.830 ～1.050，P=0.220)。CHARISMA试验表明，在心脑血管事件的一级预防中，阿司匹林与氯吡格雷联合应用不仅未给受试者带来临床效益，反而使中、重度出血并发症显著增加〔30〕。因此，在美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学协会(ACC)和欧洲心脏病学协会(ESC)公布的指南中指出，阿司匹林仍是推荐用于心脑血管事件一级预防的唯一抗血小板药物。

综合上述观点及指南建议，目前对PAD患者抗血小板药物的选择原则，阿司匹林75～325 mg/L，用于绝大部分PAD患者：①阿司匹林是首选一线药物;②对阿司匹林不能耐受者，考虑给氯吡格雷，或阿司匹林+质子泵抑制剂(胃肠道不能耐受者);③合并急性冠状动脉综合征(ACS)或接受过经皮冠脉介入(PCI)者，联合使用阿司匹林+氯吡格雷1～12个月，而后长期服用阿司匹林。

3.4 改善DM合并PAD患者跛行症状的药物治疗

目前FAD批准已酮可可碱和西洛他唑可用于间歇性跛行的治疗，已酮可可碱是甲基黄嘌呤的衍生物，早期研究显示服用已酮可可碱24 w，能改善无痛行走距离45%，最大行走距离32%。但最近很多研究不推荐使用已酮可可碱，认为其治疗效果差〔31〕。

西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可抑制cAMP的降解，从而提高体内cAMP的浓度。cAMP能够抑制血小板聚集，并有扩张血管的功能，另外，cAMP增多还可抑制血栓素A、5-羟色胺(5-HT)等物质的释放。研究显示，服用西洛他唑12～14 w，患者无痛行走距离和最大行走距离分别增加了50%和67%，并且发现能增加HDL水平，降低TG水平〔32〕。患者使用西洛他唑治疗后可增加最大行走距离，改善患者生活治疗，其效果明显优于已酮可可碱。西洛他唑的最常见的不良反应是头痛、心悸、腹泻，禁忌证是：充血性心力衰竭和严重肝肾功能损害。

前列腺素E(PGE)，是一种强的内源性扩张血管药物。具有强烈扩张血管、增加血流量，抑制血小板聚集以及改善末梢血循环作用。PGE1的化学性能不稳定，在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60% ～90%失活。但新研究的北京泰德公司生产脂微球包裹的PGE(凯时)的半衰期长，具有靶向性、持续性和高效性，能够特异地作用于狭窄和有斑块的动脉，明显地改善间歇性跛行症状和降低下肢动脉血管阻力、改善下肢动脉血流，能选择性地聚集在损伤的血管和炎性反应部位缓慢释放。日本的研究报道应用脂微球包裹的PGE治疗3～4 w，麻木感和无知觉症状改善最为明显，症状改善至少持续6个月。凯时使间歇性跛行患者的无痛行走距离及最大行走距离分别增加了67.7%和56.7%，改善PAD的自觉症状，而且排除调脂药物的作用后，凯时治疗还可降低胆固醇水平〔33〕。国产的脂微球包裹的PGE制剂与凯时相比，在改善行走距离上也取得了良好的效果〔34〕。

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R543.5

A 〔

1005-9202(2012)23-5350-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.138

沈建国(1964-)，男，教授，硕士生导师，主要从事糖尿病及相关并发症的研究。

马晓兰(1983-)，女，硕士，主要从事糖尿病足及糖尿病肾病方面的研究。

〔2011-05-13收稿 2011-09-11修回〕

(编辑 赵慧玲/张 慧)