缺血性脑卒中的抗血小板治疗研究进展

孙 娆 王拥军 (首都医科大学附属天坛医院，北京 100050)

脑卒中是患病率和死亡率都很高的常见病，其中缺血性脑卒中在脑卒中占有很大的比例。目前研究表明，作为缺血性脑卒中的急性期治疗和二级预防药物，抗血小板治疗起到了极其重要的作用，同时也是近些年相关研究的热点。

1 病因及发病机制

缺血性脑卒中主要包括脑血栓形成和脑栓塞两种类型，可由多种原因引起，主要通过血管壁病变、血管压迫、心脏疾病、血流动力学改变以及血液成分的改变等引发缺血性脑卒中。TOAST研究将缺血性脑卒中根据不同病因分为以下几个亚型:①心源性栓塞型，②大动脉粥样硬化型，③小动脉闭塞型，④其他明确病因型，⑤不明原因型。

1.1 心源性栓塞型 指由心内膜或瓣膜产生并脱落的血栓栓子，随血流阻塞颈动脉系统或椎基底动脉系统及其分支，使其供应的远端脑组织出现缺血性坏死，占所有脑栓塞的70%。能够造成这类血栓栓塞的心脏病包括:心房颤动、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、非细菌性血栓性心内膜炎、心肌梗死、心功能衰竭、心脏黏液瘤、二尖瓣脱垂及心脏手术后。

1.2 大动脉粥样硬化型 脑组织的血液供应由颈动脉系统和椎-基底动脉系统负责，当两个供血系统中的大动脉出现动脉粥样斑块使这些供血动脉的管径逐渐变细或全部闭塞，或者由于粥样斑块破裂，血小板活化、聚集，形成附壁血栓，最终堵塞动脉使远端供血脑组织出现缺血性坏死。大动脉粥样硬化是脑血栓形成最常见的病因。而引起大动脉粥样硬化最常见的疾病包括:高血压、糖尿病、高血脂等。同时，吸烟、酗酒和高龄也是形成动脉粥样硬化的主要原因。

1.3 小动脉闭塞型 是指各种不同病因引起的颅内小动脉闭塞，最终造成远端供血区缺血坏死，此型最常引起腔隙性脑梗死。此类患者多伴有高血压、糖尿病等基础疾病。

1.4 其他明确病因型 包括由明确病因引起的缺血性脑梗死，如:各种大动脉炎、钩端螺旋体感染、系统性红斑狼疮、白塞病、梅毒性动脉炎、各种血液系统疾病、骨折引起的脂肪栓塞等。

1.5 不明原因型 排除以上四大类病因，而依据症状、体征和相关辅助检查明确提示存在缺血性脑卒中的患者纳入此型。此类型病因不明，尚需进一步研究。

2 相关危险因素

高血压是公认的脑血管疾病最重要的独立危险因素。脑血管疾病的发生与收缩压、舒张压和平均动脉压呈直线关系，60%的脑血管病患者由高血压所致。高血压人群患脑卒中的危险是正常人群的3～6倍。糖尿病可以使颅内大、中、小动脉的粥样硬化加重，同时还造成小动脉和毛细血管的病变，从而使缺血性脑卒中的发病率明显升高。糖尿病患者发生脑卒中后，其预后较非糖尿病患者差。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化最主要的病理生理原因，血液胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的增多和高密度脂蛋白的减少，促使胆固醇在动脉壁沉积，形成动脉硬化，并造成血液流变学的异常。TIA本身作为一种脑血管病，同时也是一个危险因素。约30%的脑梗死患者有TIA病史，而且约30%的TIA患者最终发展为完全性脑卒中。心脏病，包括房颤、感染性心内膜炎、风湿性瓣膜病、心肌梗死等。吸烟导致的脑血管病的危险性与吸烟量呈正相关，最多可达不吸烟者的6倍。戒烟后2年，脑卒中的危险性大幅下降;戒烟5年后与不吸烟人群已无明显差异。长期大量酗酒可引起脑动脉硬化，最终导致脑血管病的发生。

3 血小板在缺血性脑卒中发生发展中的作用

缺血性脑卒中属于血栓性疾病，血小板在脑缺血发生发展过程中占有重要的作用，血小板活化是其病理机制之一〔1〕。脑缺血后，血小板被激活。有研究显示，缺血性脑卒中患者血浆中血小板α-颗粒成分血小板因子4(PF4)和血小板β-球蛋白(β-TG)的浓度明显增加〔2〕;动脉血栓性脑卒中患者肘前静脉和颈内静脉血中β-TG浓度明显提高，说明血小板可能在脑内被激活;Grau等〔3〕通过检测脑缺血患者急性期循环血液中的血小板膜糖蛋白，发现各类脑缺血患者血小板活化均明显增加。

血小板活化状态也与缺血性脑卒中患者病变的严重程度和疾病进展状况有关。研究发现，脑梗死面积大的患者血小板活化状态显著高于梗死面积较小者，表明前者有较为严重的血栓形成过程，病变越严重血小板活化越明显，可作为评价卒中严重程度和临床转归的指标〔4〕。在脑缺血的急性期，血小板处于高激活状态。研究表明，急性脑缺血72 h内，连续收集6 h尿液，其中TXA2代谢物11-脱氢-TXB2的含量提高;而且，血小板被激活后，表面黏附分子表达增加，如急性脑缺血后表达CD62、CD63和血小板反应蛋白的血小板数目显著增加〔5〕。在脑缺血和脑内出血的恢复期，仍可观察到血小板活化现象。研究发现，TIA和脑缺血后3～9个月，患者尿中11-脱氢-TXB2的含量仍明显高于对照组。血小板的持续激活，使缺血性脑卒中预后恶化〔5〕。

缺血性脑卒中后血小板激活，通过分泌神经毒性物质或血小板聚集，加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤。大鼠颈总动脉血栓形成后可引起短暂性血小板积聚，使随后大鼠全脑缺血引起的脑梗死范围明显扩大。

4 缺血性脑卒中的抗血小板治疗

缺血性脑卒中的抗血小板治疗仍然是临床使用最多、最为重要的药物治疗方法。抗血小板药是一类能抑制血小板活化，进而阻止血小板参与血栓形成的药物，其在动脉血栓形成中的作用尤为突出，因而成为防栓、治栓的重要药物，至今为止，FDA已经通过了4种用于预防卒中或TIA等血管事件的抗血小板药物，包括:阿司匹林、联合应用阿司匹林和双嘧达莫、氯吡格雷、噻氯吡啶。这些药物能够平均减少22%的脑卒中、心肌梗死或死亡等发生率。

4.1 阿司匹林 阿司匹林是唯一在急性缺血性脑卒中治疗方面经过评价的抗血小板药，可作用于花生四烯酸的代谢，抑制血小板环氧合酶，使血栓素A2的产生减少而发挥作用。急性缺血性脑卒中或TIA早期使用阿司匹林可防止脑卒中复发或血管事件，减少非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或血管性死亡〔6〕。一篇荟萃分析结果表明，作为卒中二级预防用药，阿司匹林能够降低15%的各种类型脑卒中的发生率〔7〕。同时使用阿司匹林可使严重血管事件的联合终点减少23%。阿司匹林的应用剂量一直是过去二十年里各项研究和争论的热点。保护剂量范围可以从30 ～1 200 mg/d〔8，9〕，低剂量阿司匹林可以减少出血风险〔8，10，11〕，2007 年美国心脏学会(AHA)和美国脑卒中学会(ASA)颁布的新成人缺血性卒中早期处理指南中首次推荐:缺血性卒中患者在卒中发生24～48 h内使用阿司匹林，并增加了阿司匹林的起始剂量至325 mg〔12〕;2008年5月欧洲卒中处理新指南也推荐将阿司匹林的起始剂量增大至160～325 mg/d。急性缺血性脑卒中或TIA后应尽早开始抗血小板治疗(阿司匹林160～300 mg/d);急性期后长期服用小剂量阿司匹林(75～150 mg/d)。有心房纤颤又不能服用口服抗凝剂的患者应该给予阿司匹林。此外，应注意阿司匹林抵抗或阿司匹林无效者，可采取避免与布洛芬等非甾体抗炎药合用、换用其他抗血小板药物、联合用药等措施。同时，阿司匹林有胃肠道出血的副作用，长期服用低剂量阿司匹林(＜325 mg)的患者中，平均每年出现严重的胃肠道出血的概率约是0.4%，出血率是未服药患者的 2.5 倍〔13，14〕。

4.2 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类药物，是近年来全球最受关注的抗血小板药物。它可阻断二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板聚集，降低脑卒中的危险性及严重的并发症的发生，具有出血并发症少的特点，有较好的安全性〔15〕。对阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受的患者，可以考虑使用氯吡格雷替代，尤其对于心脑血管病高危患者和糖尿病患者。氯吡格雷作为一种强效的抗血小板因子，一般常用剂量为50～75 mg，可口服治疗。CAPRIE(The Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events)研究结果表明:氯吡格雷对有缺血性事件危险患者的预防效果比阿司匹林强。CHARISMA试验表明:在高危患者中，与阿司匹林单药比较，联合应用氯吡格雷(75 mg)可显著减少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡)。PRoFESS(the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes)研究表明:单独服用氯吡格雷和联合应用阿司匹林加缓释双嘧达莫的卒中再发率相同，且卒中、心肌梗死、死亡等终点事件发生率也相同〔16〕。MATCH(the Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients)研究表明:联合应用阿司匹林和氯吡格雷与单独应用氯吡格雷相比，不能降低血管事件发生率，同时联合应用会显著增加出血风险〔17〕，所以ASA/AHA不推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷作为常规治疗。

4.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa阻滞剂 血小板膜糖蛋白(glucoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，其与纤维蛋白原结合是血小板聚集的终末和关键步骤〔18〕。血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滞剂通过阻断GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原的结合抑制血小板的聚集，可增加自发性血管再通率，促进微血管通畅，已被考虑用于治疗急性缺血性卒中。目前运用较多的血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滞剂主要有Abciximab(RcoproTM)、噻氯吡啶，但前者可增加出血风险，后者可使白细胞减少。

4.4 双嘧达莫(dipyridamolums)通过抑制磷酸二酯酶活性，阻止环磷酸腺苷(cAMP)的降解，提高血小板cAMP的水平，具有抗血小板黏附聚集的能力。它已作为预防和治疗冠心病、心绞痛的药物，而用于防治缺血性卒中的效果仍有争议。与阿司匹林相比较，现有研究不能证明单独服用双嘧达莫能更有效的预防卒中，而且其副作用较阿司匹林多，不推荐单独服用〔19〕。在ESPS2(The European Stroke Prevention Study 2)研究中，单独服用双嘧达莫组(200 mg，每日两次)脑卒中发生率为13.2%，而联合应用阿司匹林和双嘧达莫组(25 mg阿司匹林加上200 mg，每日两次)的卒中发生率为9.9%。联合治疗的卒中发生率显著下降。FDA最近批准了阿司匹林和双嘧达莫复方制剂(Aggrenox)用于预防卒中。这一复方制剂含阿司匹林50 mg和缓释双嘧达莫400 mg。双嘧达莫的副反应轻而短暂，长期服用可有头痛、头晕、呕吐、腹泻、面红、皮疹和皮肤瘙痒等。

4.5 血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是一种新型抗血小板药，它通过阻断GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原配体的特异性结合，有效抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，进而防止血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受体是一种血小板膜蛋白，是血小板活化和聚集反应的最后通路。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能完全抑制血小板聚集反应，是作用最强的抗血小板药。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂分为3类，即抗体类(如阿昔单抗，abciximab)、肽类(如埃替非巴肽，eptifibatide)和非肽类(如替罗非班，tirofiban)。这3种药物均获美国FDA批准应用。该药还能抑制动脉粥样硬化斑块的其他成分，对预防动脉粥样硬化和修复受损血管壁起重要作用。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性卒中二级预防中的剂量、给药途径、时间、监护措施以及安全性等目前仍在探讨之中〔20〕。有报道对于重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓和球囊血管成形术机械溶栓无效的大血管闭塞和急性缺血性卒中患者，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能够提高治疗效果。有报道21例应用rt-PA联合或不联合机械溶栓，均未能使血管再通的患者，进行GPⅡb/Ⅲ a受体抑制剂动脉或静脉注射后，17例血管获得完全或部分再通，认为GPⅡb/Ⅲ a受体拮抗剂是一种良好的血管再通替代药，能够有效改善临床转归〔21〕。

4.6 西洛他唑(cilostazol)西洛他唑(商品名为培达)，可抑制磷酸二酯酶(PDE)，特别是PDEⅢ，提高cAMP水平，从而起到扩张血管和抗血小板聚集的作用，常用剂量为每次50～100 mg，每日2次。有症状颅内动脉狭窄是一个动态变化的过程，西洛他唑有可能防止颅内动脉狭窄的进展。西洛他唑的副反应可有皮疹、头晕、头痛、心悸、恶心、呕吐，偶有消化道出血、尿路出血等。

4.7 安步洛克(anplag)安步洛克(又名盐酸沙格雷酯)是5-HT2受体阻滞剂，具有抑制由5-HT增强的血小板聚集作用和由5-HT引起的血管收缩的作用，增加被减少的侧支循环血流量，改善周围循环障碍等。口服安步乐克后1～5 h即有抑制血小板的聚集作用，可持续4～6 h。口服每次100 mg，每日3次。副反应较少，可有皮疹、恶心、呕吐和胃部灼热感等。

4.8 曲克雷丁(venoruton)曲克雷丁(又名维脑路通)能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同时能对抗5-HT、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性等。口服每次200 mg，每日3次，或每次400～600 mg加入5%葡萄糖或生理盐水250～500 ml中静脉滴注，每日1次，可连用15～30 d。副反应较少，偶有恶心和便秘。2011年STROKE杂志上发表了一篇对于脑卒中患者二级预防的用药指南:(1)对于非心源性栓塞型卒中或TIA患者，相比抗凝药，推荐应用抗血小板药物，因为抗血小板药物能够减少卒中再发或其他血管病的风险(Ⅰ级推荐，A类证据)。(2)单独口服阿司匹林(50～325 mg/d)(Ⅰ级推荐，A类证据);联合应用阿司匹林20 mg+缓释双嘧达莫200 mg，每日两次(Ⅰ级推荐，B类证据);单独口服氯吡格雷75 mg/d(Ⅱ级推荐，B类证据)都是比较合理的初始治疗。具体药物的选择应该依据个体化治疗原则，根据患者相关危险因素、花费、耐受性以及其他临床病情特点来选择。(3)因为会增加出血风险，所以不推荐将阿司匹林和氯吡格雷联合应用作为缺血性脑卒中或TIA二级预防的常规用药(Ⅲ级推荐，A类证据)。(4)对于阿司匹林过敏的病人，可以选择氯吡格雷替代(Ⅱa级推荐，C类证据)。(5)对于服用阿司匹林的卒中患者，没有证据能够证明增加阿司匹林的剂量能够带来额外的益处。尽管考虑应用替代抗血小板药物，但目前还没有对服用阿司匹林同时出现血管事件的患者进行单独或联合药物治疗的研究(Ⅱb级推荐，C类证据)。

5 缺血性脑卒中抗血小板治疗的展望

综上所述，缺血性脑卒中后，血小板被激活，通过其功能变化如聚集、黏附和释放反应，在缺血性脑损伤过程中发挥着重要作用。抑制脑缺血后血小板的激活可减轻缺血性脑损伤。在目前还缺少治疗缺血脑卒中特效药物的情况下，抗血小板药物临床试验结果表明它们在缺血性脑卒中的预防和治疗中起着尚无法替代的作用。虽然在缺血性脑卒中抗血小板治疗中虽然取得了很大的进展，抗血小板治疗的药物不断更新，但抗血小板治疗的药物存在不同程度的副作用〔22〕。例如:阿司匹林剂量在150 mg/d以上时副作用增加，主要有颅内出血、颅外出血、上消化道不适等〔23〕;阿司匹林还会产生抵抗作用，其后果是血栓和缺血事件并未减少、血小板聚集功能并未受到抑制和出血时间没有延长〔24〕;噻吩并吡啶类药物可导致颅内或颅外出血的危险性，出现腹泻、皮疹等副作用〔25〕;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂比其他抗血小板药物更易引发出血。而且，抗血小板药物的价格较为昂贵。因此，为更好地防治缺血性脑卒中，在临床应用中，应考虑:(1)联合用药:在卒中的二级预防中，抗血小板治疗的未来可能是联合应用在不同阶段抑制血小板粘连、活化和聚集的药物。阿司匹林联合其他的抗血小板药物可能比单用阿司匹林更有效。(2)积极预防:针对在缺血性脑卒中可以引起血小板凝集的因素，进行有的放矢的早期干预，从而达到尽早延缓疾病的发生和发展。(3)开发新药:利用分子生物学技术，研究低毒高效、价格便宜的治疗抗血小板治疗药物。(4)个体化治疗:随着基因组学、药物基因组学、蛋白质组学和计算机技术的发展，针对不同个体对不同药物的敏感性不同进行个性化给药。

1 Easton JD.Future perspectives for optimizing oral antiplatelet therapy〔J〕.Cerebrovasc Dis，2001;11(1):23-8.

2 Iwamoto T，Kubo H，Takasaki M.Platelet activation in the cerebral circulation in different subtypes of ischemic stroke and Binswanger's disease〔J〕.Stroke，1995;26(1):52-6.

3 Grau AJ，Ruf A，Vogt A，et al.Increased fraction of circulating aetivateel platelets in acute and previous cerebrovascular ischemia〔J〕.Thromb Haemost，1998;80:298-301.

4 周建平，沈玉霞，殷 葵，等.缺血性脑卒中与血小板活化关系的研究〔J〕.右江医学，2009;37(4):392-4.

5 秋兆忠，徐秋萍.血小板与缺血性脑卒中及抗血小板药物作用评价〔J〕. 中国药学杂志，2000;35(10):652-5.

6 Antiplatelet Trialists'Collaboration.Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy，I:prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients〔J〕.BMJ，1994;308:81-106.

7 Johnson ES，Lanes SF，Wentworth CE，et al.A meta-regression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke〔J〕.Arch Intern Med，1999;159:1248-53.

8 Diener HC，Cunha L，Forbes C，et al.European Stroke Prevention Study.Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke〔J〕.J Neurol Sci，1996;143(1-2):1-13.

9 Farrell B，Godwin J，Richards S，et al.The United Kingdom transient ischaemic attack(UK-TIA)aspirin trial:final results〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1991;54(12):1044-54.

10 Sacco RL，Adams R，Albers G，et al.American Heart Association;American Stroke Association Council on Stroke;Council on Cardiovascular Radiology and Intervention;American Academy of Neurology.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline〔J〕.Stroke，2006;37(2):577-617.

11 Steinhubl SR，Bhatt DL，Brennan，DM，et al.Aspirin to Prevent Cadiovascular Disease:The Association of Aspirin Dose and Clopidogrel With Thrombosis and Bleeding〔J〕.Ann Intern Med，2009;150(6):379-86.

12 European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee，ESO Writing Committee.Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008〔J〕.Cerebrovasc Dis，2008;25(5):457-507.

13 Weisman SM，Graham DY.Evaluation of the benefits and risks of lowdose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events〔J〕.Arch Intern Med，2002;162:2197-202.

14 CAPRIE Steering Committee.A randomized，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)〔J〕.Lancet，1996;348:1329-39.

15 Guray Y，Guray U，Korkmaz S.Clopidogrel resistance〔J〕.Anadolu Kardiyol Derg，2009;9(3):231-7.

16 Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al.PRoFESS Study Group.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke〔J〕.N Engl J Med，2008;359(12):1238-51.

17 Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al.MATCH Investigators.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients(MATCH):randomised，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.Lancet，2004;364(9431):331-7.

18 Li X，Cong H.Platelet-derived microparticles and the potential of glycoprotein IIb/IIIa antagonists in treating acute coronary syndrome〔J〕.Tex Heart Inst J，2009;36(2):134-9.

19 De Schryver EL，Algra A，van Gijn J.Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2003;(1):CD001820.

20 周志明.缺血性卒中二级预防中的抗血小板治疗〔J〕.国外医学·脑血管疾病分册，2005;13(12):915-918.

21 曲东锋.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂可增强药物和机械溶栓的疗效〔J〕.国外医学·脑血管疾病分册，2005;13(1):38.

22 Pongracz E，Kaposzta Z.Antiplatelet therapy in ischemic stroke〔J〕.Expert Rev Neurother，2005;5(4):541-9.

23 Hennekens CH.Update on aspirin in the treatment and prevention of cardiovascular disease〔J〕.Am J Manag Care，2002;8(22 Suppl):S691-700.

24 李 江，刘文娴.阿司匹林抵抗的现状及展望〔J〕.心肺血管病杂志，2009;28(1):61-3.

25 Price MJ.New antiplatelet therapies in development〔J〕.Am J Health Syst Pharm，2008;65(13 Suppl 5):S11-5.