阿托伐他汀钙在急性冠脉综合征中应用的研究进展

王立强

(天津医科大学宝坻临床学院ICU科，天津 301800)

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括不稳定性心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，是造成人类致死、致残的严重心血管事件;其病理基础为冠状动脉内的不稳定斑块破裂，继而血小板活化、血栓形成。研究表明，他汀类药物可以通过降低血脂水平、抗炎、稳定斑块等多种作用显著减低ACS患者病死率及整体死亡率，对ACS的防治具有长期重要的临床价值。

基于美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)2007年关于不稳定型心绞痛和NSTEMI治疗指南的修订内容，对于不稳定型心绞痛/NSTEMI的患者，包括已进行血运重建的患者，无论基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平如何，以及是否接受饮食治疗，在无禁忌证的情况下，都应接受他汀类药物治疗(Ⅰ类，A级推荐:治疗有用/有效)。在LDL-C≥100 mg/dl的患者中，可以启动或进一步强化治疗，使LDL-C＜100 mg/dl(Ⅰ类，A级推荐)，LDL-C＜70 mg/dl是一个合理的治疗目标(Ⅱa类，A级推荐:支持治疗有用/有效)。对于住院患者，应在出院前给予降脂药物〔1〕。同样，美国胆固醇教育计划-成人治疗组Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)指南更新版建议，因ACS住院的患者须在入院后24 h内测定空腹血脂水平，并根据基线期LDL-C水平考虑强化治疗，可选治疗目标为 LDL-C ＜70 mg/dl〔2，3〕。

1 阿托伐他汀钙在ACS行经皮冠脉介入治疗(PCI)中应用的相关研究

Patti等〔4〕进行了一项前瞻性、随机、多中心、双盲研究，旨在评估ACS患者(n=171)在PCI术前接受阿托伐他汀预治疗的作用。结果显示5%接受阿托伐他汀治疗的患者和17%接受安慰剂治疗的患者出现了主要心脏事件(P=0.01)。其中，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组心肌梗死发生率显著下降(5%vs.15%;P=0.04)。多变量分析表明，阿托伐他汀预治疗可使术后30 d主要心脏不良事件(MACE)风险下降88%(OR 0.12 95%CI 0.05～0.50;P=0.004)。阿托伐他汀治疗组术后肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌钙蛋白(CTnI)超出正常值上限的比率也显著低于安慰剂组(7%vs.27%，P=0.001，41%vs.58%，P=0.039)。尽管术后两组C反应蛋白(CRP)水平不存在显著差异，但在阿托伐他汀治疗组中，CRP水平相对基线时的平均升幅的百分比显著低于安慰剂治疗组(63 114%vs.147 274%;P=0.01)〔5〕。

Kim等〔5〕进行了一项前瞻性的多中心、随机临床研究(STATIN STEMI)，旨在确定PCI术前服用大剂量阿托伐他汀对于STEMI患者的疗效。结果显示:主要终点方面，服用80 mg和10 mg阿托伐他汀进行术前预治疗的患者，MACE发生率分别为5.8%(5例)和10.6%(9例)(P=0.26)。两组之间在全部或独立心脏事件上无显著差异。PCI术后30 d内有4例患者死亡，其中3例MACE的死亡病例出现在阿托伐他汀10 mg组。有8例患者在围术期出现心肌梗死〔80 mg组3例(3.5%)，10 mg组5 例(5.9%)，P=0.50〕。此外，阿托伐他汀80 mg组与 10 mg组相比，减少了校正 PCI帧数(26.9±12.3 vs.34.1±19.0，P=0.01)。阿托伐他汀80 mg组心肌呈色分级高于10 mg组(2.2±0.8 vs.1.9±0.8，P=0.02)。同时，80 mg组ST段恢复情况优于10 mg组(61.8% ±26.2%vs.50.6% ±25.8%，P=0.01)。

Sun等〔6〕进行了一项随机对照研究，旨在比较非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者，在PCI术前服用不同负荷剂量的阿托伐他汀对心肌的影响及采用不同剂量的安全性。结果显示:各组间PCI术后30 d内的MACE发病率具有显著差异(对照组40%，低负荷组25%，中等负荷组10%，高负荷组0%，P＜0.05);同时，高负荷组与对照组相比，MACE发病率显著降低(P＜0.007)，而其他组间比较没有显著的统计学意义;但是，MACE发病率随着阿托伐他汀剂量增加有下降的趋势。在PCI术前，各组间心肌标记物高于正常值上限的患者比率相似;但在PCI术后，对照组该比率高于术前(P＜0.05);而负荷剂量组则与术前水平保持相近。四组间CTnI术后高于正常值上线的患者比率分别为(对照组80%，低负荷组60%，中等负荷组45%和高负荷组35%，P＜0.05)。同时，对照组与高负荷组相比，PCI术后 CK-MB水平和高敏 CRP水平显著增加(P＜0.007)。各组的术后丙氨酸转移酶水平均高于术前，但均处于正常值范围。研究中未观察到肌痛和肌无力〔6〕。

以上研究均表明阿托伐他汀钙在ACS行PCI治疗中对预后起到了重要作用，可显著减少MACE发生率，显著减低PCI术后CK-MB水平和高敏CRP水平，改善心肌灌注。

2 阿托伐他汀钙治疗ACS的机制

2.1 调脂作用 血脂异常是动脉粥样硬化发生发展的重要因素。流行病学调查显示，LDL-C与冠心病呈非线性关系，高水平时较陡，呈对数-线性关系，即在任一LDL-C水平的同等变化，引起同等相对危险度变化〔7〕。血浆中的LDL-C是沉积在动脉粥样硬化斑块中的主要脂质成分。血管壁内及动脉粥样硬化损伤处的细胞氧化LDL-C产生氧化修饰的LDL-C，后者趋化吞噬细胞聚集并被其吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞逐渐增多融合，并形成脂质条纹，进一步发展为粥样斑块〔8〕。有效减低LDL-C可打断动脉粥样硬化的初始环节，从而达到阻断斑块形成及逆转斑块的作用。阿托伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快LDL-C的代谢清除，从而降低血中总胆固醇(TC)、LDL-C水平。在阿托伐他汀钙的研究中发现其还能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，后者主要参与胆固醇的逆向转运，有利于清除血浆中的胆固醇。Correia等〔9〕对因不稳定性心绞痛或非Q波型急性心肌梗死在冠心病监护病房住院的患者(n=56)进行了评估，以确定他汀类药物是否可改善ACS患者的脂质水平。结果显示阿托伐他汀组和安慰剂组的基线特征和联合药物治疗方案均相似。阿托伐他汀治疗组中，TC〔(－44±20)mg/dl，P ＜0.001，与基线相比〕和 LDL-C〔(－37±23)mg/dl，P ＜0.001，与基线相比〕水平显著下降，但安慰剂治疗组未观察到这些变化。阿托伐他汀治疗组甘油三酯(TG)水平下降〔(－19±70)mg/dl〕，而安慰剂治疗组中TG水平升高。提示阿托伐他汀可显著减低血脂水平，尤其是LDL-C水平。

2.2 抗炎作用 早期的损伤-反应学说即提出单核及T淋巴细胞参与的炎症过程是动脉粥样硬化斑块发生的重要机制，活化的单核及T淋巴细胞释放各种炎性介质促进动脉粥样硬化斑块的进展，炎症对动脉粥样硬化斑块的形成、脱落及破裂及均有作用。目前研究较多的是于血浆单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素(IL)、CRP等。Xu 等〔10〕在 ACS 患者中研究了阿托伐他汀治疗对于血浆MCP-1浓度的影响。MCP-1是一类趋化因子，可促发血管炎症，影响斑块稳定和血栓形成。结果显示阿托伐他汀可显著减低体内MCP-1浓度，在体外研究中，阿托伐他汀可使外周血单核细胞生成的MCP-1显著减少73%(P＜0.05)，并可抑制外周血单核细胞中的MCP-1表达。Macin等〔11〕进行了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估阿托伐他汀对于ACS患者的抗炎作用，结果显示阿托伐他汀治疗组CRP水平显著下降(P＜0.000 1)，从基线时的(5.97±6.2)mg/dl减低至出院时的(1.68±1.65)mg/dl和第30天的(0.50±0.71)mg/dl，与对照组相比，阿托伐他汀治疗组出院时(分别为62%与11%;P＜0.000 1)和第30天(分别为84%与30%;P＜0.000 1)CRP水平的降幅百分比更显著增加。其抗炎机制可能是:他汀类药物直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，后者为一种在炎症和自身免疫疾病中发挥重要作用的糖蛋白，进而抑制淋巴细胞与细胞间黏附分子-1的相互作用，抑制IL诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫作用〔12〕，降低了IL-18等炎症因子的表达。他汀类药物通过抑制细胞中的信号转导，抑制多种炎性基因的表达，从而降低了IL-18和hs-CRP的表达，稳定斑块，抑制冠脉内皮斑块破裂和血栓形成，从而减少ACS的发生。

2.3 稳定及逆转斑块作用 不稳定斑块破裂继而血小板活化、血栓形成是发生ACS的病理基础。不稳定斑块特点是纤维帽薄，平滑肌纤维少，脂质核心大，大量炎性细胞浸润，斑块中的巨噬细胞产生多种基质金属蛋白酶(MMPs)，对纤维帽进行分解破坏，导致斑块易于破裂、糜烂。有研究显示，他汀类药物不仅改变巨噬细胞的大小，从而减少炎细胞数量;还具有使淋巴细胞及泡沫细胞减少产生MMPs，使动脉硬化的斑块维持稳定，逆转斑块等作用。ESTABLISH研究旨在评估阿托伐他汀的早期强化降脂治疗是否可导致ACS患者(n=70)罪犯血管的非PCI部位出现动脉粥样硬化斑块减退。结果显示阿托伐他汀显著(P＜0.000 1)减小斑块体积 (13.1% ±12.8%，相对基线)，而对照组斑块体积明显增加(8.7% ±14.9%)，(P=0.027 6对比基线;P＜0.0001对比阿托伐他汀)〔13〕。JAPANACS研究旨在评估ACS患者(n=307)接受匹伐他汀或阿托伐他汀治疗对冠状动脉斑块体积的影响。结果显示在两治疗组中，斑块体积的百分比变化均显著消退(匹伐他汀治疗组为－16.9% ±13.9%，阿托伐他汀治疗组为 －18.1% ±14.2%，P=0.5)，出现了显著的负性血管重塑，导致轻微但显著的管腔扩大〔14〕。以上研究表明阿托伐他汀钙具有稳定及逆转斑块作用，显著改善ACS患者预后。

2.4 改善内皮细胞功能 内皮功能的正常生理功能包括防止形成血栓和血小板黏附，调节血管的舒缩状态，阻碍炎症细胞发生浸润等。动脉粥样硬化的起因一般为血管内皮发生功能紊乱，随后发生的动脉硬化又进一步加重了内皮功能的紊乱。因此，阿托伐他汀通过改善内皮功能可显著改善动脉粥样硬化。早期研究表明他汀类主要通过降脂改善内皮细胞功能，新近研究表明他汀类药物可直接作用于血管内皮细胞，上调一氧化氮合成酶(eNOS)，增加内皮细胞一氧化氮(NO)生成，NO是血管内皮细胞释放的重要保护因子，具有抑制血小板聚集、抑制炎性细胞黏附浸润、消除自由基、扩张血管等作用。杨玉双等〔15〕研究发现，ACS患者血浆中的NO水平明显低于正常人群，并且参与动脉粥样硬化的形成，表明阿托伐他汀可使NO水平升高，起调节血管内皮功能的作用。

综上，阿托伐他汀钙可有效降低LDL-C及TG水平，同时具有抗炎、稳定斑块及改善血管内皮细胞功能等多方面作用，显著改善ACS患者预后。阿托伐他汀成为现阶段治疗ACS的重要有效措施，在ACS的二级预防中作用重大，应用前景广泛。

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