肺动脉高压的靶向药物治疗研究进展

王 蕾 (天津市第一中心医院高干病房，天津 300192)

肺动脉高压的靶向药物治疗研究进展

王 蕾 (天津市第一中心医院高干病房，天津 300192)

肺动脉高压;靶向药物

肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血栓形成3种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引起右心功能衰竭和死亡。WHO定义PAH的诊断标准为:静息状态下肺动脉平均压大于25 mmHg，运动状态下大于30 mm-Hg。PAH发现后平均生存期为2.8年，治疗棘手，预后极差。近年来，随着对PAH发病机制认识的不断深入，开发了一批针对PAH不同发病机制的靶向治疗药物，使得PAH患者的生存质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前PAH的靶向药物治疗进展做一阐述。在PAH的发生发展过程中，主要涉及三种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮(NO)-鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)途径。针对这3种途径所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等。

1 前列环素类的药物

血管内皮细胞和平滑肌细胞都可以产生前列环素，前列环素与受体结合后，激活腺苷环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷的浓度，从而发挥扩张血管的作用。前列环素还有抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖的作用〔1〕。在PAH时，血管内皮细胞产生的前列环素减少，因此使用前列环素类似物是一种替代疗法。目前临床应用的前列环素制剂有:静脉应用的依前列醇(epoprostenol)、皮下注射制剂曲前列环素(treprostinil)、吸入制剂伊洛前列环素(有效成分为iloprost)、口服制剂贝前列素(beraprost)等。

1.1 依前列醇 依前列醇是第一个被批准用于PAH治疗的前列环素类似物，因其半衰期短，仅有3～6 min，只能持续静脉注射给药。一般从小剂量开始，1 ～2 ng·kg－1·min－1，随后根据药物的副反应及患者的耐受性以0.5～1.0 ng·kg－1·min－1的速度缓慢上调，直至适合患者的稳态剂量，一般在20～40 ng·kg－1·min－1。McLanghlin 等〔2〕随访162 例诊断为 PAH且应用依前列醇治疗患者，平均36.3个月，用依前列醇治疗的观察组中生存率明显高于对照组。由于药物在常温下性质不稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。常见副反应有咀嚼时下颌关节痛、头痛、腹泻、恶心、面色潮红等，一般比较轻微，且呈剂量依赖性。该药的缺陷是药效短，病人必须持续静脉用药，其中心静脉置管存在感染的风险，甚至死于导管脓毒血症。虽然依前列醇在使用方面有诸多不便，但是静脉输入依前列醇的经验最多、获益时间最大，因而它仍然是治疗严重PAH的重要方法，也是经常用于与其他治疗方法进行比较的参比方法。

1.2 曲前列环素 曲前列环素是一稳定的前列环素类似物，半衰期为4.5 h，皮下注射使用，美国FDA于2002年批准皮下注射曲前列环素用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的PAH患者，2006年得到欧盟批准。一项长期、开放研究中，平均随访时间达26个月，特发性PAH或者慢性血栓栓塞性肺高血压患者接受皮下注射曲前列环素后，运动耐量、症状得到持续的改善〔3〕。皮下注射曲前列环素引起的注射部位疼痛比较常见，已经引起了关于静脉输注曲前列环素有效性和安全性的研究。有一项针对12例PAH患者为期12 w的前瞻性、开放性研究表明，将治疗快速转变为静脉输注曲前列环素是可行的，且不良事件发生率也无明显变化。虽然曲前列环素的使用剂量是依前列醇的2倍多，在12 w内所有病例显示曲前列环素不良反应相对较少〔4〕。2004年，美国FDA批准其静脉用药可用于不能耐受皮下注射的替代用药。但该静脉用药同样有感染风险，特别是革兰阴性菌血症。

1.3 伊洛前列环素 伊洛前列环素是一种化学稳定的前列环素类似物，雾化吸入，药物可直达肺阻力血管，改善肺通气血流比，半衰期相对较短，20～25min，每日需吸入6～9次。Sablotzki等〔5〕对45例等待心脏移植的患者吸入伊洛前列素20μg，吸人后患者的肺动脉平均压、肺血管阻力明显下降，心输出量增加，并且由于该药是气道雾化吸入，具有选择性作用，没有其他同类药物静脉用时的全身性不良反应如:低血压。该药也于2004年被FDA批准用于Ⅲ、Ⅳ级的PAH患者。伊洛前列素吸入治疗的初始剂量为2.5μg，如果能够耐受，随后剂量增加到5μg，肝肾功能不全患者应适当减少用量。常见不良反应包括面部潮热、咳嗽、低血压、头痛、晕厥，另外由于本药对血小板的作用可能会使出血的风险性增加。

1.4 贝前列素 贝前列素是一种口服有活性的前列环素类似物，半衰期较短(35～40 min)，口服后吸收迅速，尤其在空腹情况下吸收更迅速，主要不良反应为皮肤潮红。目前贝前列素已在日本和韩国等国家批准治疗PAH。贝前列素1995年在日本开始用于治疗PAH。Vizza等〔6〕对8例慢性血栓、栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和8例特发性PAH(IPAH)患者口服贝前列素治疗，6个月后患者的心功能分级得到改善。贝前列素钠由于半衰期短，需多次给药，可能导致血药浓度不稳定，同时影响患者服药的依从性。目前长效制剂的口服贝前列素(TRK-100STP)已在进行相关临床研究〔7，8〕。多项研究综合显示，单用贝前列素治疗PAH的短期疗效肯定，远期疗效没有更多的研究。联合治疗可以利用药物的不同作用机制，贝前列素联合西地那非成功治疗重度PAH的病例报道不少见〔9〕。

2 内皮素(ET)受体拮抗剂

ET-1具有收缩血管、刺激血管平滑肌细胞增殖和纤维化的作用，其作用由ETA和ETB受体介导。ETA受体激活引起血管持续收缩和血管平滑肌细胞增殖，ETB受体激活后调节血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产生一氧化氮(NO)和前列环素。PAH患者血浆和肺组织中ET-1的表达、产生和浓度与其疾病的严重程度具有相关性。因此ET受体拮抗剂能够通过以上机制治疗PAH，其代表药物有波生坦和西他生坦等。

2.1 波生坦(bosentan) 波生坦是一种ETA/ETB受体双重拮抗剂，是FDA于2003年批准的第一个用于治疗PAH的ET受体拮抗剂。已有多项研究证实可以改善血流动力学、运动耐力、WHO功能分级，并延长不发生临床恶化的时间。McLaughlin〔10〕报道了随机双盲法一线用波生坦治疗PAH后的生存率，结果显示第1和2年的生存率高达96%和89%。目前推荐心功能Ⅲ或Ⅳ级PAH患者使用波生坦治疗，初始治疗剂量是每次62.5 mg，每日2次口服。如果肝功能正常，1个月后剂量可以加到每次125 mg，每日2次口服。该药要注意肝功能和其致畸的影响，欧洲当局〔11〕建议每月查一次肝功能，孕妇慎用并要求严格避孕。

2.2 安贝生坦(Ambrisentan) 安贝生坦是高选择性的ETA受体拮抗剂，一项为期12 w的研究中发现，单用安贝生坦治疗可以提高特发性、结缔组织病相关及HIV感染相关PAH患者的心功能分级，降低平均肺动脉压并改善肺血管阻力〔12〕。安贝生坦有望成为心功能分级为Ⅲ级PAH患者可选择的另一种ET-1受体拮抗剂。

2.3 西他生坦(sitasentan) 西他生坦是由美国Encysive制药公司研制开发，经过长期的临床研究，于2006年11月6日获得欧盟的许可，在英国首次上市。目前主要用于IPAH，先天性心脏病相关的PAH及结缔组织病相关的PAH。它显示出了较好的治疗潜力，因此西他生坦作为一个新型的高选择性ET受体拮抗药在PAH患者的药物治疗中备受重视〔13〕。Barst等〔14〕进行的一项西他生坦治疗PAH的随机双盲、对照、多中心研究。共245例患者接受治疗，18 w后与安慰剂组相比治疗组WHO功能分级明显改善，6 min步行距离增加24.2 m，且肝损害的发生率较低。西他生坦口服后迅速吸收，4 h内达血药峰浓度。最常见的不良反应是头痛、外周水肿和鼻充血，其他不良反应眩晕、失眠、恶心、上腹部疼痛等。此外，西他生坦可以抑制肝脏细胞色素酶P4502C5，可与华法林发生相互作用，因而在其临床应用时华法林需减量〔15〕。

3 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶(PDE)主要包括PDE-5，后来又发现了存在视网膜的PDE-6和还未阐明的PDE-7，PDE-5被广泛发现于阴茎海绵体和脉管系统，是使NO作用失活的酶，其抑制剂增加环磷酸鸟苷、环磷酸腺苷的浓度，从而发挥扩血管作用降低肺动脉压。PDE-5抑制药，主要用于勃起功能障碍和PAH治疗，目前已经上市的有西地那非(sildenafil，Viagra)、伐地那非(vardenafil，Levitra)和他达拉非(tadalafil，Cialis)等。

3.1 西地那非 西地那非是一种强效、高选择性PDE-5抑制剂，可以通过减少cGMP的降解提高肺血管平滑肌细胞中cGMP浓度，通过激活蛋白激酶G，增加K+通道的开放，使细胞膜超级化，抑制Ca2+内流，导致细胞内钙浓度降低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，降低肺动脉压力〔16〕。SUPER-1研究〔17〕中期结果显示西地那非可以提高PAH患者运动耐量和改善肺循环血流动力学参数，长期结果显示西地那非长期应用可以维持并提高患者的6 min步行距离、改善患者心功能分级。FDA和EMEA于2005年分别批准西地那非用于PAH患者的治疗，目前推荐心功能Ⅱ～Ⅳ(尤其是Ⅱ、Ⅲ级)的PAH患者使用西地那非治疗。

3.2 伐地那非 伐地那非，商品名为艾力达，是一种新型高选择性的5型磷酸二酯酶抑制药，对于男性性功能障碍的治疗作用已经广为人知，近年来的研究表明它还可以用于治疗PAH。临床观察和研究表明伐地那非单独或与其他PAH靶向治疗药物联合应用对于各种类型PAH具有一定疗效，而且因其价格比前列环素类药物及内皮素受体拮抗药甚至西地那非便宜，因此其临床应用前景尤为引人注目。但是伐地那非治疗PAH的临床应用仍处在开放性，前瞻性阶段，尚缺乏多中心大样本的研究资料。

3.3 他达拉非 他达拉非是一种强大长效可逆的PDE-5抑制药，可以显著增加NO水平和扩张肺血管。Galiè等〔18〕对405名PAH患者16 w双盲空白对照的治疗研究中，结果显示40 mg的他达拉非能显著改善患者的运动能力，生活质量及延缓其临床恶化。2009年5月已被美国FDA批准用于治疗PAH。PAH患者服用他达拉非后可出现潮热、颜面潮红、头痛、头晕、鼻塞、视觉障碍等，减量或停药后症状可自行消退〔19〕。该类药物一定要注意不要和硝酸酯类药物合用，以免发生严重低血压。

PAH是一种发病机制复杂，预后差的疾病，近年来，由于在PAH病理生理学和分子生物学等方面研究取得了较大进展，使其药物治疗有了很大发展。随着对疾病研究和对药物作用机制及特点的了解和深入，对药物联合治疗的研究、新药物的开发，PAH的药物治疗也一定会取得突破性的进展。

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R543

A

1005-9202(2012)11-2432-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.11.113

王 蕾(1972-)，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾病研究。

〔2011-05-05收稿 2011-09-11修回〕

(编辑 张 慧)