碱性成纤维细胞生长因子修复功能及其应用研究进展

赵 宇 孙立伟 姜 锐 申 野

(北华大学生命科学研究中心，吉林 吉林 132013)

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是目前已知最强的促细胞生成因子，在促血管生成、创伤愈合和组织损伤修复过程中作用巨大，同时也在胚胎发育以及肿瘤的形成过程中有重要的作用〔1〕。自九十年代以来，我国开始大力研发bFGF，用于修复皮肤损伤。本文就bFGF的修复皮肤创伤功能及其在美容中应用的研究进展进行综述。

1 bFGF与皮肤创伤的修复

bFGF广泛分布于人体组织中，是人体内含有的一种微量活性蛋白。内皮细胞是bFGF的主要来源，当内皮细胞受损时可大量释放bFGF，它对源于中胚层和神经外胚层的细胞和组织具有促进丝裂、分化和调节作用，是创伤愈合和上皮形成的重要调节物〔2〕。

1.1 bFGF的促创伤修复机制 创伤修复是一个复杂的动力学过程，受许多因素的影响与制约。bFGF可以影响创伤修复的整个过程，包括早期炎性反应、肉芽组织生长、再上皮化及组织再塑形等。bFGF作为趋化因子:①能直接促进组织修复细胞在损伤部位聚集，直接促进肉芽组织中成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等的增殖与分化，从而加快肉芽组织的生长速度。肉芽组织的快速生长也为表皮细胞的脐覆盖提供了可能;②间接促进肉芽组织中胶原纤维与其他基质的合成与分泌。胶原含量增加能促进肉芽组织的成熟速度，提高愈合质量;③促进肉芽组织中毛细血管网的增生，为肉芽组织的生长提供了较良好的营养环境;④可直接促进表皮细胞的增殖，加速创面覆盖过程〔3〕;⑤可刺激表皮生长因子(EGF)分泌，从而促进表皮细胞生长;⑥也是成纤维细胞的催化剂和促分裂剂，刺激其增殖并合成胶原纤维，促进伤口愈合〔4〕。

1.2 外源性bFGF与内源性bFGF的关系 在创伤修复过程中，内源性bFGF可在创面局部通过复杂的调节过程促进创面愈合。外源性bFGF可促进内源性bFGF的表达，从而刺激组织分泌bFGF，也可直接刺激成纤维细胞及细胞外基质的蛋白合成，形成胶原纤维。

1.3 外源性bFGF与创伤修复 外源性bFGF缩短了愈合的时程，主要与其恢复或增强细胞的生物学效应有关。在伤口的愈合过程中应用外源性bFGF，肉芽组织中成纤维细胞的数量相应增加，增殖合成能力加强，并转化出大量的肌成纤维细胞，其可能与生长因子具有诱导肌动蛋白重排和黏着斑蛋白在局部黏着斑聚集的作用有关。同时，伤口内肉芽组织中血管内皮细胞的增殖，伴有迅速的迁移活动使微小血管的数量增加。在增加过程中，相应增加的成纤维细胞产生其他生长因子、蛋白水解酶及其抑制剂，调节细胞外基质影响血管的形成，调节成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，加速完成伤口收缩活动。另外，外源性bFGF通过对整合素、细胞外基质的影响，加速角质形成细胞的增殖和迁移活动，使组织迅速完成再上皮化，当再上皮化完成时，组织进入塑型调整阶段，大量完成使命的修复细胞(成/肌成纤维细胞、血管内皮细胞和角质形成细胞)有序的进入凋亡进程，细胞外基质也因胶原的降解而改建，而且细胞外基质的张力变化也与修复细胞的凋亡相辅相成。伤口部位细胞凋亡发生的原因有多种因素的参与:上皮化后释放某种因子，选择性导致细胞的凋亡;程飚等〔5〕在bFGF对信号传导通路的影响的研究中指出基质、氧含量和伤口张力可能都与之有关。冷吉燕等〔6〕研究认为:①外源性bFGF通过细胞外信号调节激酶(ERKs)信号通路激活转录因子(c-fos，c-myc)介导成纤维细胞、角质形成细胞的增殖活性，以及血管内皮细胞的迁移能力。同时对各修复细胞的凋亡活动产生影响。②外源性bFGF可能通过提高其他生长因子的分泌，协同作用影响成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，最终影响愈合的结局。

近来的实验表明，创伤后使用外源性的bFGF可以引起原癌基因表达增加，说明bFGF参与了损伤中增殖与凋亡的活动，揭示bFGF利用细胞信号通路对创伤修复中细胞的增殖、凋亡和转化(恶变)调节，特别是外源性bFGF在信号系统内的调控机制，无论是对正常健康组织的调控监视过程的阐明，还是对病理组织形成机制的认识以及未来提供最有效的治疗手段都将有积极的意义〔7〕。

1.4 bFGF与瘢痕的关系 张春燕〔8〕在病理性瘢痕形成中的bFGF研究中得出结论:增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是由于组织中胶原的合成与降解失去平衡，导致过量的胶原沉积。在瘢痕疙瘩组织中，胶原表达增高是由于胶原转录水平增高引起的。bFGF能下调瘢痕疙瘩和正常真皮成纤维细胞I型前胶原基因的表达，bFGF对胶原蛋白合成的抑制作用和A型前胶原基因表达的下行调节作用有关。另有研究表明，在内皮细胞和纤维母细胞中，bFGF通过刺激胶原酶的表达而调节胶原蛋白的代谢，而该酶活性的增加与mRNA水平的提高有关〔9〕。bFGF对胶原合成的抑制作用主要是通过增加前胶原mRNA的降解和抑制mRNA的转录，这些结果说明，bFGF可以减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的胶原蛋白的过量沉积，从而有助于防止病理性瘢痕的形成。bFGF可以使增生性瘢痕成纤维细胞的生物学特性趋于正常皮肤成纤维细胞，它具有稳定增生性瘢痕成纤维细胞基因表现型的作用。

1.5 bFGF与表皮干细胞 在异常组织结构中，表皮干细胞分布差异较大。研究表明瘢痕组织表皮基底层中具有增殖能力的表皮干细胞和短暂扩充细胞数明显少于正常皮肤〔10〕。另外，在烧伤创面中，随着烧伤程度的加深，表皮干细胞的数量逐渐减少;离创面越近，表皮干细胞分布越密集，其数量随着创面的缩小而消失;感染创面的数量明显少于未感染创面。

bFGF对表皮干细胞的调控:创面愈合是机体通过自身的再生能力，为恢复其表面的连续性和完整性、维持内环境稳定所进行的一系列修复活动。表皮干细胞在创伤皮化过程中是各层表皮细胞的源细胞，正常情况下表皮细胞的更新主要是由其基底部的干细胞向上增殖分化来完成。研究表明，细胞因子包括bFGF可促进表皮干细胞向多种成熟细胞分化，并认为在创面愈合过程中，bFGF可促进基底层表皮干细胞以“蛙跳(froglop)”的方式向创缘处迁移并按一定的概率向上进行分化，但其分布限于基底层和基底层上层，即使毛囊干细胞得到修复而向上参与表皮的修复，仍限于上述层次〔11〕。创面修复过程中表皮干细胞的分布不仅在基底层一个平面，而是某种情况下呈多方位、多层次分布。因此，王小兵等〔12〕得出结论:bFGF参与创伤修复并调控表皮干细胞也有可能从基底层、干细胞岛周围多平面、多角度同时展开。

2 bFGF在美容护肤方面的应用

正是由于bFGF在创伤修复上的有效成果使人们开始扩大其应用面，不再只用于医学研究，而是向生物美容界进军。目前，市面上已经有bFGF的冻干粉、原液等。以外用重组人bFGF(rhbFGF)为主要原料，辅以甘露醇、人血白蛋白等制成化妆品，使用时与配套的溶媒混合，直接涂抹或用超声波等仪器作弱档导入。

bFGF是人体内存在的一种极微量细胞调节蛋白，它能促进多种细胞的生长和分化，促进血管和神经的增生和分化，激发细胞的功能活力和讯息传递。当bFGF作用于美容皮肤时，通过血管、神经和体液的变化，一方面调节和平衡内分泌，激发了成纤维细胞的增殖和促愈素的增多，以及各类相关物质如多种氨基酸、弹性蛋白、胶原等增多，维持皮肤的正常功能和活力，使皮肤兴盛细胞增多，活力增强，又使结缔组织发达，皮肤具有弹性;另一方面，bFGF进入细胞后能在基因水平调节细胞产生一系列物质如超氧化物歧化酶(SOD)和金属硫基蛋白，前者能清除超氧自由基，排解有害毒素，后者则能清除羟基自由基，保持细胞新生，增强自疗力和抗病力。而根据人体生理机能和临床实验证实，只要有极微量bFGF进入细胞，它就会利用细胞的调控机制，调控各种基因的表达，从而使其有效物以数量级在细胞内增加，而血管的扩增又使大量养分通过血液循环而更好地为皮肤所利用〔13，14〕，其美容效果有:①高效修复:促进成纤维细胞、表皮细胞代谢、增殖和分化;激活老化细胞，加速皮肤细胞的新陈代谢，修复断裂的浅表皮成纤维细胞，对皮肤创面有突出的快速修复功能。应用于皮肤组织的各种损伤，去除暗疮、痤疮、去痣后的小缺损，换肤后的脱皮、发红、果酸等导致的皮肤灼伤，磨削后的表皮损伤修复等具有突出的效果。②消除皱纹:促进细胞间质的形成，促进胶原蛋白的合成和分泌，促进弹性纤维合成和分泌，促进细胞间基质的增加，使皮肤细嫩健美、饱满有弹性，从而消除皱纹。③美白红润:改善皮肤微循环，保证皮肤细胞有充足营养供应，使蜡黄、无光泽、不健康的皮肤变得红润有光泽;有效清除一些代谢障碍的细胞，如胞浆中导致皮肤黑斑的过氧化脂质沉着，从而使细胞中各种有害的代谢产物不容易积累形成暗疮和黑斑、黄褐斑。

3 应用bFGF存在的问题

在人们认识到bFGF的促分裂作用的同时，也担心bFGF对细胞周期的转换过程是否会失控进而引起细胞“过度”增殖，导致增生性瘫痕的形成，甚至皮肤肿瘤的发生等一系列问题。尽管国内外已有大量的FGF临床应用报道，并且尚未发现外用生长因子引起体表或内脏并发症。但这不足以消除人们对其应用的疑虑，各国学者正对生长因子促分裂作用和细胞增殖、分化和恶变之间内在的关系进行深入的研究〔15〕。

4 展望

国内生产厂家将bFGF化妆品推向市场已有近10年的历史，人们使用bFGF收效比较明显，经过近10年的市场应用，使项目产品推广具备了广泛的群众基础。在功能性护肤品的消费需求日益旺盛的今天，生物技术化妆品凭借其独特的高科技含量、卓越的产品功效，在短期内已获得众多爱美人士的关注和认可。其市场空间广阔，前景光明。因此，bFGF在化妆品方面的研究有着广泛的发展空间。

1 王 璐，郭树忠，隋继强，等.生长因子缓释微球的制备及其对内皮细胞的影响〔J〕.中国美容医学，2007;16(11):1538-42.

2 陈 佳，罗成群.碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与创伤愈合〔J〕.中国烧伤创疡杂志，2005;17(1):74-6.

3 李校堃，姚成灿.bFGF肌肤“装修”揭秘〔J〕.医药经济报，2001;16(5):8-9.

4 汤凌浩，洪 岭，吕 梅.表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子对鼻内镜术后黏膜的影响〔J〕.临床和实验医学杂志，2007;6(5):53-4.

5 程 飚，付小兵，盛志勇，等.碱性成纤维细胞生长因子对肌成纤维细胞生长的作用及其对创面愈合的影响〔J〕.中华医学杂志，2002;82(17):1187-91.

6 冷吉燕，付 军，王继萍.20(s)-原人参二醇对肝癌血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子蛋白表达的影响〔J〕.临床肝胆病杂志，2006;22(4):260-1.

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8 张春燕.病理性瘢痕形成中的碱性成纤维细胞生长因子〔J〕.医药月刊，2007;4(12):40-1.

9 李卫华，李德水，刘洪琪.碱性成纤维细胞生长因子对增生性瘢痕成纤维细胞生物学特性的影响〔J〕.中国临床康复，2004;8(8):1484-5.

10 Xu C，Rosler E，Jiang J，et al.Basic fibroblast growth factor supports undifferentiated human embryonic stem cell growth without conditioned medium〔J〕.Stem Cells，2005;23(3):315-23.

11 Malkowski A，Sobolewski K，Jaworski S，et al.FGF binding by extracellular matrix components of wharton's jelly〔J〕.Acta Bio Chim Pol，2007;54(2):357-63.

12 王小兵，王晓健，张宝林.创伤愈合中bFG FbFGF受体的研究进展及其对表皮干细胞的影响〔J〕.山西医药杂志，2007;36(7):618-20.

13 白秉学，徐东刚，范 明.碱性成纤维细胞生长因子的研究进展〔J〕.国外医学·遗传学分册，2004;27(4):197.

14 Itoh N.The fgf families in humans，mice，and zebrafish:their evolutional processes and roles in development，metabolism，and disease〔J〕.Biol Pharm Bull，2007;30(10):1819-25.

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