临床药师参与1例儿童IgA肾病的药物治疗过程

张春，卜书红，李方，张健（上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海200092）

儿童患者是一类特殊人群，由于处于生长发育的不同阶段，在身高、体重、体表面积、细胞内外液分布比例、机体各脏器功能等各项生理指标方面均存在阶段特异性，由此带来疾病病种、治疗方案、药物选择的不同。同时，患儿机体对药物的反应和药物的体内过程也决定了治疗成败。因此，针对儿童特殊人群，进行专科疾病与药物治疗研究，参与儿童专科疾病治疗方案的制订与优化是临床药师工作内容的深度拓展。肾内科患儿常在原发病基础上合并多器官、多系统受累及病变，呈现多种临床症状、体征并存的复杂病情。治疗上常需考虑包括循环系统、血液凝血系统、水和电解质代谢紊乱、感染易患等多种因素在内的综合方案，要求临床药师能深入掌握专科用药特点，才能深度参与患儿治疗方案的讨论。本文结合1例儿童IgA肾病的治疗方案进行药物合理性应用分析，主要从专科药物治疗的具体给药途径与剂量确定、抗感染方案的实施与药物合理性选择等方面加以分析，以此阐明儿童肾内专科临床药师在协助医师进行专科化药物治疗中的工作内容与职责。

1 病例基本情况

患儿，男性，8岁，体重65 kg。因“确诊IgA肾病1周余，肾脏穿刺异常”入院。患儿因“发现肉眼血尿”于3个月前入院，予以肾八味、缬沙坦保肾治疗，阿奇霉素、抗病毒口服液抗感染，百咳静止咳，病情好转出院。1个月后持续镜下血尿，于半月前入院行肾脏穿刺检查，确诊为IgA肾病（弥漫系膜增生伴局灶节段性肾小球纤维化），病例见肾小球约18个，其中1个小球球性硬化，2个小球见小型纤维-细胞型新月体，1个小球见小型纤维型新月体形成。以IgA肾病收入院，行进一步治疗。

2 病程描述

5月18日，患儿由于肾脏穿刺异常，入院拟行IgA肾病强化治疗，完善各项检查，血常规:白细胞（WBC）11.66×109·L－1，中性粒细胞（N）百分比63.5%，C反应蛋白（CRP）19 mg·L－1，查房未见明显阳性体征。医师认为患儿是否存在感染并不明显，因此对是否行抗感染治疗有所犹豫。但临床药师认为，结合患儿具体病情，可以认为体内有感染存在，建议行强化治疗前给予抗感染治疗，以减少强化治疗期间由于机体免疫抑制导致感染加重或扩散。医师采纳了建议，给予第2代头孢菌素头孢西丁抗感染治疗。

5月19日，尿常规:尿蛋白150.00 mg·dL－1，红细胞血红蛋白250·uL－1，红细胞（镜检）10～15高倍视野（HP）。尿微量蛋白系列:尿免疫球蛋白G34.70 mg·L－1，尿转铁蛋白38.50 mg·L－1，尿微量蛋白742.00 mg·L－1，α1微球蛋白 5.64 mg·L－1，提示患儿肾小球受损，肾小管功能尚可。医师考虑给与保肾、降尿蛋白药缬沙坦口服，但对于剂量确定尚存困惑。临床药师建议，患儿虽仅8岁，但体重已达65 kg，根据国外该药物循证研究，建议给予80 mg，医师接受了该剂量。

5月20日，患儿血常规恢复正常，CRP为阴性，提示体内感染得到了控制。即开始针对患儿原发病进行大剂量甲泼尼龙（MP）冲击治疗。医师咨询临床药师:小儿MP冲击治疗一般剂量范围为15～30 mg·kg－1，但该患儿体重达65 kg，按照20 mg·kg－1的剂量计算，应使用1 300 mg，是否剂量过大？临床药师回答:根据现有文献报道，无论体重多少，儿童最大的冲击剂量不得超过1 000 mg。根据此患儿情况，建议使用1 g。医师采纳了该建议，使用MP 1 g加入5%葡萄糖注射液（GS）250 mL中，隔日1次静脉滴注，共6次。与此同时，考虑患儿后续的强化免疫抑制治疗方案，结合目前感染刚得到控制、疗程不足3 d，建议暂不改变现有抗感染治疗方案，继续用头孢西丁治疗至足疗程，医师表示接受。同时，临床药师建议加强患儿MP冲击期间血压、心率及消化道症状的监测，如冲击期间出现血压升高幅度过大，可视情况临时加用快速、短效降压药钙离子拮抗药硝苯地平，每次0.25～5 mg·kg－1，可反复使用。

5月24日，患儿体温平稳，精神如常，稍有咳嗽。常规复查血常规WBC 16.98×109·L－1，N 86.9%，CRP 39 mg·L－1，提示体内有感染发生，推测可能是由于患儿在大剂量糖皮质激素冲击治疗时抑制了机体的免疫功能，使体内潜伏感染加重，但呈隐匿状态，并未出现临床症状。结合患儿目前的机体状态、原发疾病及用药情况，考虑以革兰阴性（G－）菌感染为主，建议抗感染治疗升级至第3代头孢菌类头孢噻肟治疗；同时考虑患儿IgA肾病特殊的前驱可能感染病史，建议加大抗菌药物覆盖范围至革兰阳性（G+）菌，同时联用大环内酯类药治疗，口服阿奇霉素，临床医师接受。当日，患儿24 h尿蛋白定量达890.50 mg·24h－1，24 h尿量达2 500 mL，仍有蛋白尿，于是继续冲击治疗。

5月25日，连续数日监测患儿血压，均有升高趋势，最高达138/95 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），晨起明显，休息后缓解。患儿无自觉不适症状，考虑为晨起患儿活动过多所致，医师嘱患儿多休息。考虑患儿病情及目前使用大剂量糖皮质激素，易引起高血压的不良反应，临床药师建议加强每日血压监测，医师接受该建议，并开具医嘱:测血压，每日3次。同时，根据患儿体重，阿奇霉素剂量由0.25 g增至0.5 g。

6月1日，患儿6次MP冲击治疗结束，但血压仍连续升高，波动至130～145/70～90 mmHg之间，最高达150/75 mmHg。临床药师建议日间给予硝苯地平10 mg，q12h，po；如收缩压仍高，可考虑加用β受体阻滞药美托洛尔。医师加用硝苯地平10 mg，q12h，po，患儿后续血压得到控制。

6月3日，患儿24 h尿蛋白定量达388.80 mg·24 h－1，24 h尿量达2 700 mL，尿蛋白较前明显减少，血压控制尚可，病情好转，带药出院，继续于院外口服药物治疗。

3 用药方案讨论

3.1 IgA肾病的激素治疗

3.1.1 激素使用方案的确定。该患儿是8岁的学龄期儿童，发现肉眼血尿2个月后进行2个月的保肾治疗，仍持续镜下血尿，经肾脏穿刺病理确诊为IgA肾病，病理评估:2～3级。本次入院以大剂量MP冲击治疗，以抑制患儿免疫功能、减少蛋白从尿中漏出为主要目的，治疗思路清晰，方案明确合理。但是，冲击治疗前，医师对使用剂量有疑惑，对于该体重达65 kg的患儿，如果以体重计算MP剂量达到1 300 mg，而对60 kg的成年人使用大剂量免疫抑制时一般也仅用到500 mg，因此医师咨询临床药师如何确定该患儿的冲击剂量。经临床药师研究对比相关资料后发现，以激素治疗IgA肾病的很多随机前瞻性研究或回顾性研究中，给药途径均为足剂量或小剂量口服，只有Pozzi等[1，2]于1999－2004年的一项随机前瞻性研究使用了较大剂量，采用了静脉注射途径给药，样本量达86例，研究指标包括尿蛋白变化、尿蛋白基线（g·d－1）以及肾脏存活均有明显下降或改善。而蒋小云等[3]对11例活检为Ⅳ期的IgA患儿给予MP与环磷酰胺（CTX）双冲击治疗后，显著减少了患儿的血尿、蛋白尿，稳定了肾功能，也降低了系膜IgA沉积与肾脏活动性病理指数。患儿年龄为（8.05±2.38）岁，MP的总用量≤1 g/次。临床药师认为，目前尚缺乏细致的IgA肾病治疗指南或规范，该患儿的冲击剂量可参考以上循证医学证据，综合考虑65 kg的体重，确定冲击剂量为1 g，静脉滴注给药。医师接受以上建议。患儿2个疗程共6次冲击结束后，24 h尿蛋白由治疗初（5月24日）的890.5 mg降至出院前（6月3日）的388.8 mg，明显改善了尿蛋白漏出量，说明冲击治疗使用的给药途径、药物剂量及疗程有效。

3.1.2 对MP不良反应的监护。大剂量使用MP期间，最常见的不良反应包括心悸、头痛、兴奋、高血压等，尤其是血压急进性升高。该患儿冲击治疗期间间断性发生血压升高，于5月25日达138/95 mmHg、5月26日达140/85 mmHg、5月31日达150/75 mmHg。在临床药师建议下加强监测，后续使用降压药，首选钙拮抗药（CCB）治疗[4]，同时使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）起到联合降压作用，不仅保护靶器官损伤，还可减少局部组织血管紧张素浓度，松弛血管，保护内皮细胞损伤，减少肾小球的灌注压，阻止小球系膜细胞增生，逆转足细胞纤维化、硬化，治疗作用明确[5]。该患儿收缩压曾一度增高，如果使用CCB后仍控制不良，可试以联用β受体拮抗药。该药可阻滞心脏及血管的β受体，对收缩期血压的控制强于舒张期，但使用时应视机体的交感神经适应能力逐步加量，直至血压平稳。

同时，临床药师告知家长，冲击治疗期间由于药物作用，患儿有可能出现面容潮红、精神亢奋等，均属一过性反应。在此期间，应尽量减少活动，以平躺为主，冲击结束后以上反应即可缓解。减轻了患儿及家长的心理负担，家长及患儿表示理解。

3.2 对该患儿降低尿蛋白、保护肾功能的药物治疗

近年来，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的阻断治疗，在IgA肾病治疗中的地位逐渐得到认可和强化。有文献研究表明[6]，IgA肾病患儿的小球局部组织存在过高的肾素-血管紧张素，可能是促小球硬化的主要因素。该患儿入院24 h蛋白尿达890.5 mg，应进行RAAS阻断治疗。但对于国内现有ARB类药，均为成人规格胶囊制剂，缺乏儿童规格，且说明书及各类药品说明中尚无儿童剂量调整的内容，医师对于该患儿的使用剂量的确定存在困惑。由于国外该药物有适合儿童的混悬制剂，因此有对于剂量确定的随机对照研究认为[7]:＜18 kg儿童:低剂量5 mg，qd；中剂量20 mg，qd；高剂量40 mg，qd。＞18 kg:低剂量10 mg，qd；中剂量40 mg，qd；高剂量80 mg，qd。6～16岁:平均剂量为1.3 mg·kg－1·d－1，可根据期望血压调整，可用至40 mg·d－1，最大不超过160 mg·d－1。因此，临床药师建议对60 kg的患儿，使用大剂量激素冲击治疗时，加用缬沙坦至80 mg。同时，其他可能的治疗方式还包括在监测患儿尿蛋白的基础上及时评估，如果尿蛋白逐渐减少，＜500 mg·24 h－1，可仅用缬沙坦单药维持治疗，长期监测随访。如果尿蛋白不能有效控制，则在上述加强免疫抑制治疗的同时，加强对体内RAAS活性的抑制，实施双重阻断治疗，即同时使用ARB和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），定期随访肾功能变化，监测血清肌酐（Cr），换算为肾小球滤过率（GFR），当GFR＞30 mL·min－1以上时，可以使用。

3.3 抗感染的药物治疗

患儿入院时血常规WBC及N均未明显升高，CRP为19 mg·L－1，患儿精神好，活动自如，体检未见明显阳性体征。医师对是否需要进行抗感染治疗有所犹豫。临床药师认为患儿的原发IgA肾病病史中就存在前驱感染史，院外治疗具体药物及疗程不详，体内可能潜伏隐匿感染灶；而IgA肾病本身就存在机体免疫紊乱状态，由此可能导致感染表现不明显、不典型，而即将到来的MP冲击治疗必然进一步抑制机体免疫功能，导致感染扩散和加重[8]。因此，建议在冲击治疗开始前进行抗感染治疗。医师接受以上建议，选择第2代头孢菌素治疗。在激素冲击免疫抑制阶段，患儿血象异常升高，WBC总数达16.98×109·L－1，超过15×109·L－1，N%达86.9%，CRP达39 mg·L－1，可排除是激素所致的白细胞增生。与此同时，患儿出现轻咳症状，结合住院时间及当前治疗方案，可判断为体内感染有所加重。药师建议抗感染药升级，使用第3代头孢菌素侧重作用于G－菌，同时联用大环内酯类口服以覆盖外源感染情况。医师接受以上建议，给予联合抗感染治疗。后续治疗中，患儿咳嗽减少至缓解，5月28日血象回落，CRP降至正常，说明抗感染治疗有效，选药方案合理。

[1]谌贻璞，余学清.肾内科学[M].第1版.北京:人民卫生出版社，2008:13-28.

[2]Pozzi C，Andrulli S，Vecchio LD，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term resalts of a randomized，controlled trial[J].J Am Soc Nephrol，2004，15（1）:157.

[3]蒋小云，莫 樱，陈述枚，等.重复肾活检观察甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗儿童IgA肾病的疗效[M].中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会论文汇编（上册），2008:648-652.

[4]Carol KT，Jane HH，Donna MK.Pediatric Dosage Handbook[M].16th edition.Washington:American Pharmacists Association，Lexi-Comp Inc，2009:1 253-1 255.

[5]余学清.IgA肾病治疗现状与展望[M].中华医学会肾脏病学分会2010学术年会专题讲座汇编，2010:17-24.

[6]谢静远，陈 楠.IgA肾病的临床进展[J].中国实用内科杂志，2011，31（2）:90.

[7]戚可名，李学旺，赵玉沛，等.儿科诊疗常规[M].第1版.北京:人民卫生出版社，2007:273-293.

[8]Jay PS.桑福德抗微生物治疗指南[M].北京:中国协和医科大学出版社，2010:4-64.