天然药物提取过程的传质动力学模型

王伯初，苏辉，杨宪，刘玮琦，钱俊臻，李伟

(重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术国家教育部重点实验室，重庆400044)

天然药物是一个含有许多未知组分的复杂体系［1-2］。天然药物的有效组分大多存在于植物细胞内，提取的实质是溶质从药材内部扩散到外部溶剂的传质过程［3］。天然药物提取过程分为五步［3］:①溶剂流动及向药材表面的扩散;②溶剂向天然药物内部的渗透;③药材内部溶质的溶解;④溶质从药材内部向表面的扩散;⑤目标组分向外部溶剂的扩散。其中①和⑤称为外扩散，②和④为内扩散，③实质上为溶质的溶剂化过程。内扩散为溶剂提取的控制步骤［3-4］。因此，天然药物的提取是一个复杂的传质过程，需要研究影响溶质转移的关键因素及内部机制，以改善天然药物提取工艺。

在天然药物的工业化生产中，提取工艺参数的设置仍然以经验为主，普遍存在提取效率低的现象，迫切需要相应的理论指导。Spiro等［5-6］研究红茶中萃取茶黄素和咖啡因，从Fick第一定律出发建立了溶质扩散的动力学方程。田君等［7］和Carola等［8］以土茯苓为例，用实验数据拟合控制模型和M-M方程，根据拟合度来选择合适的模型;林亚平等［9］基于Fick第一定律，通过对扩散系数和浓度梯度的定量假设，建立了非溶蚀性药物体系的释放动力学模型。该模型中假设扩散系数是浓度的函数，浓度梯度是时间的函数。随后，储茂泉等［10-11］假设扩散系数和浓度梯度都是温度的函数，建立了中草药浸提过程的动力学模型，可描述浸出有效成分浓度与浸提时间，溶剂倍量、颗粒粒度、浸提温度的函数关系。李有润等［12］和Hou［13］基于传质定律，考虑有效成分的高温分解与挥发，以当归芍药散的提取过程为例建立了中药提取优化模型。贺福元等［14］根据传质定律、Noyes-Whitney溶出理论建立了不同体系下中药提取过程的方程组，运用拉式变换求解，提取过程的速率常数由强度性工艺参数和容量性工艺参数决定。

现有的数学模型只考虑了有效成分浓度与外界条件(温度，浓度，颗粒半径，溶剂体积等)的关系，而没研究有效成分提取率的变化。本实验考虑高温分解及吸附作用，建立了更具有普遍意义的动力学模型，并用绿原酸的提取实验对该模型进行检验。

1 天然药物有效成分提取的数学模型

采用溶剂法从天然药物中提取有效成分，这个过程是溶解传质过程，可以作如下假设:

1)扩散假设:提取过程完全由有效成分向颗粒表面的内扩散控制，不考虑表面向溶剂的外扩散，另外溶质的扩散为一维扩散;

2)形状假设:药材颗粒为多孔球形;

3)浓度分布:颗粒在溶剂的存在是均匀的，即外部的提取液为均匀场。

1.1 天然药物提取基本模型假定药材为多孔球形颗粒，半径为R，提取液体积为Vl，根据Fick扩散第二定律［16］，有:

初始条件及边界条件如下:

式中k表示对流传质系数。积分，求解可得:

其中β1为超越方程βctgβ=1－的第一个根;c1为外部溶剂中的有效成分的浓度，c10是外部溶剂的有效成分的初始浓度。式(3)为天然药物提取的一级动力学方程。

1.2 模型的改进根据现有的研究成果，天然药物提取过程的动力学服从如下一级动力学方程［15-16］:

由Fick第二定律推导可得:

考虑到有效成分在高温下的分解，有效成分既有扩散到主体溶液中，又被分解成其它物质。根据质量守恒:

以(1+kD t)c'1代替c1，代入(3)可得提取率为:

溶解平衡和吸附平衡决定了溶剂提取所能达到的极限。吸附主要是基于固体表面对邻近溶质分子的亲和作用，吸附作用的大小与吸附表面积和温度有关，表面积大、温度低有利于吸附，高温有利于脱附［4，17］。

在不考虑高温分解的情况下，无穷时刻颗粒内外浓度相等。吸附作用导致残留在颗粒表面的有效成分含量为ma，吸附质量与表面积成正比，与提取温度成反比［17］，根据Gibbs吸附公式可得［17］:

在不存在分解作用的前提下，无穷时刻有效成分的浓度为:

根据提取率的定义，无穷时刻提取率可表示为:

式中:B=(V1+V2)/mS，B为溶剂倍量，mS=ρ*VS，ρ为药材密度，ε为孔隙率，V2为内部溶剂的体积，kD为扩散系数，修正后的模型考虑了高温的分解，药材的密度以及孔隙率等因素，得到了无穷时刻的提取率与相关参数的关系式。

2 模型参数计算

2.1 扩散系数对溶质为较小分子的稀溶液，扩散系数Ds可以用威尔盖公式计算［12-13］:

其中:Φ为溶剂的缔合参数，T为绝对温度，MB为溶剂的分子量［18］，VA为溶质的分子体积，μB为溶液黏度。依据扩散系数的公式，可知扩散系数与温度(T)成正比，与溶质的分子体积(VA)和溶液黏度(μB)成反比。

2.2 初始浓度以及提取率初始时经过洗涤过程，有效成分从颗粒表面迅速溶解到溶剂中。根据储茂泉等［10-11］的研究成果并加以改进，初始浓度可表达为温度、颗粒半径和溶剂倍量的函数:

初始时刻提取率为:

式(13)给出了初始时刻的提取率与外部溶剂中溶质的初始浓度的关系，还与药材的本身属性(溶液黏度μB，ρ为药材密度)有关。

3 实验

3.1 原料、试剂与主要仪器金银花(重庆康迪药业有限公司)，绿原酸对照品(中国药品生物制品检定所，批号110753-200413)，无水乙醇(AR级)，乙腈(色谱纯)，磷酸(分析纯)，高效液相色谱仪(岛津2010AHT)，DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义市予华仪器有限责任公司)，FA2004电子分析天平(上海恒平科学仪器有限公司)。

3.2 标准曲线本实验采用HPLC对绿原酸定量。精密称取绿原酸对照品2.96 mg，用50 mL乙醇溶解，摇匀，作为原液。吸取原液10 mL，用纯水稀释至50 mL作为对照品溶液。精密吸取对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0 mL，分别置于10 mL棕色量瓶中，用纯水稀释至刻度，摇匀。以绿原酸质量浓度(μg/mL)为横坐标，峰面积为纵坐标作图，通过制作标准曲线。绿原酸质量分数测定的回归方程为:y=1 783.4x－18 000，R=0.999 5，线性关系良好，线性范围:12.4～180 μg/mL。

3.3 试验方法绿原酸的提取过程在常压下采用搅拌回流在恒温加热磁力搅拌器中进行。实验条件为:乙醇为70%，溶剂倍量为10 mL/g，搅拌速度为50 r/min，温度分别为T1=40℃、T2=50℃、T3=60℃、T4=70℃、T5=80℃，金银花粒度分别为20目、40目、60目、80目。实验研究温度与提取率的关系，金银花的粒度为40目;金银花粒度与提取率的关系，温度为T3=60℃。

4 结果与讨论

4.1 扩散系数由式(12)可以计算得到不同操作条件下的有效扩散系数，表1给出了不同黏度，温度，溶剂缔合参数下的扩散系数的值，可知扩散系数在10－9～10－10m2/s的范围内［12］。表1说明了温度越高，溶剂的缔合参数、扩散系数越大;而溶液黏度越大，扩散系数越小。温度升高，扩散系数会增大，这是由于温度升高时，分子会加快运动，加快有效物质的扩散速度，从而使扩散系数增大。而溶液黏度越大，药材颗粒运动的阻力变大，扩散速度变小，从而使扩散系数变小。

表1 不同条件下的扩散系数Tab.1 Diffusion coefficients under different conditions

4.2 模型验证通过建立的动力学模型，对不同条件下的提取过程进行验证，所得的计算值与试验值的拟和情况见图1和图2。从金银花中提取绿原酸的实验，分别考虑了不同提取温度和颗粒粒度条件下测得浸提过程的动力学数据。

图1 不同温度(℃)下的提取率与提取时间的关系Fig.1 Relation of extraction efficiency to extraction time at different temperature(℃)

从表1可知，70%的乙醇，不同温度下的提取率随时间变化的实验值和理论值的拟合度很好。随着温度的升高，绿原酸的提取率逐渐增大，当温度为60℃时绿原酸提取率达到最大，为80.98%。因为温度升高有助于药材的组分的溶解，同时也会促进溶质的扩散速度。但是温度超过60℃，绿原酸提取率反而下降。温度的升高也有利于药材表面溶质的脱附，同时高温会促进绿原酸的分解，从而使得提取率下降，60℃为最佳的提取温度。

从图2可知，金银花粒度40目时，绿原酸提取率最高。当金银花的粒度低于或高于40目时，提取率均呈现下降的趋势。随着药材粒度值变大(20～40目)，单位质量的药材的总比表面积越大，促进溶剂的渗透及绿原酸的提取速度越快，有利于提高提取率。但金银花粒度过大(40～80目)，会使药材的总比表面积过大，吸附作用也会增强，使得提取率下降。同时，粉碎过细使得细胞破裂，使得不易溶出的树脂进入溶液中，黏度增大，扩散速度降低，最适采用粒度为40目的金银花来提取绿原酸。

5 结论

在现有模型的基础上，根据Fick第二定律，以内扩散为主，考虑了高温的分解以及吸附作用，得到具有普遍的动力学模型，并对模型进行了求解，得到了初始浓度和提取率的表达式。改进后的模型反映了天然药物有效成分的提取率与浸提时间、提取温度和药材粒度之间的关系。金银花提取绿原酸的试验值与理论值吻合情况良好，改进后的模型能很好的说明提取率与外界参数(温度和金银花粒度)的关系，为今后天然药物提取有效成分的工艺提供理论依据。

［1］Shao L，Yi L Z，Liang Y Z.Traditional Chinese medicine and separation science［J］.J Separat Sci，2008，31:2113-2137.

［2］Deng C H，Yao N，Zhang X M，et al.Development of microwave-assisted extraction followed by headspace single-drop micro extraction for fast determination of phenols in traditional Chinese medicines［J］.J Chromatogr A，2006，1103:15-21.

［3］冯年平，郁威.天然药物提取分离技术原理与应用［M］.北京:中国医药科技出版社，2005.

［4］苏辉，王伯初，刘玮琦，等.天然药物提取过程的动力学数学模型［J］.中草药，2011，42(2):1-8.

［5］Spiro M，Selwood R M.Kinetics and mechanism of caffeine infusion from coffee:The effect of particle size［J］.J Sci Food Agric，1984，35:915-924.

［6］Spiro M，Jaganyi D.Kinetics and equilibria of tea infusion，Part 15.Transport of call eine across a teabag membrane in a modified rotating diffusion cell［J］.Food Chemistry，2000，69:119-124.

［7］田君，池汝安，高洪，等.乙醇提取土茯苓黄酮甙的动力学研究［J］.天然产物研究与开发，2005，17(1):11-15.

［8］Carola T，Gerhard G，Markus P，et al.Mathematical treatment of transport data of bacterial transport systems to estimate limitation in diffusion through the outer membrane［J］.J Theoretical Biol，2000，207:1-14.

［9］林亚平，卢维伦.非溶蚀型药物体系的释放动力学新模型——Fick第一扩散定律的修正及其应用［J］.药学学报，1997，32(11):869-873.

［10］储茂泉，古宏晨，刘国杰.中草药浸提过程的动力学模型［J］.中草药，2000，31(7):504-506.

［11］储茂泉，古宏晨，刘国杰.中草药浸提温度对有效成分浸出浓度的影响［J］.中草药，2001，32(1):22-23.

［12］李有润，郑清.中草药提取过程的数学拟合与优化［J］.中草药，1997，28(7):399-411.

［13］Hou K F，Zheng Q，Li Y R，et al.Modeling and optimization of herb leaching processes［J］.Comp Chem Eng，2000，24:1343-1348.

［14］贺福元，邓凯文，罗杰英，等.中药复方成分提取动力学数学模型的建立及参数分析［J］.中国中药杂志，2007，32(6):490-495.

［15］储茂泉，刘国杰.中药提取过程的动力学［J］.药学学报，2002，37(7):559-562.

［16］欧阳平，张高勇，康保安，等.苦叶七中类黄酮提取的动力学及相关热力学研究［J］.中成药，2004，26(12):991-995.

［17］赵振国.吸附作用应用原理［M］.北京:化学工业出版社，2005.

［18］解祥夫，赵贵哲，刘亚青.PR方程对固体溶质的模拟计算［J］.应用化学，2006，35(12):978-984.