IR/IGF-1R信号通路在阿尔茨海默病中的作用机制

刘 玉 秦秀德 梁伟雄 王升强 赵彩燕 (天津中医药大学第二附属医院，天津 30093)

IR/IGF-1R信号通路在阿尔茨海默病中的作用机制

刘 玉 秦秀德 梁伟雄1王升强2赵彩燕1(天津中医药大学第二附属医院，天津 300193)

胰岛素受体;胰岛素样生长因子1受体;阿尔茨海默病

阿尔茨海默(AD)以进行性神经变性导致的认知功能障碍为特点。近年多项临床研究均描述了Ⅱ糖尿病和神经退行性变及记忆减退之间的关系〔1，2〕，研究发现葡萄糖抵抗和胰岛素分泌异常患者更容易发展为痴呆〔3〕。但是其中的机制并不清楚，一种解释是由于糖尿病造成血管异常导致了神经退行性变，另有学者认为与胰岛素受体(IR)/胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)(IR/IGF-1R)信号转导通路密切相关。尸解报告显示AD患者IR和下游信号表达较正常人均下调，提示AD患者可能是大脑神经内分泌紊乱，正如某些学者描述的“3型糖尿病”〔4〕。IR/IGF-1R信号转导通路参与AD病理多个环节，现综述如下。

1 IR和IGF-1R信号转导通路与APP代谢和Aβ清除

IR和IGF-1R信号转导通路在APP的代谢中起重要作用，该信号转导通路异常会造成Aβ过多产生和聚集。Adlerz等〔5〕研究发现IGF-1通过促进α-分泌酶作用，增加人神经母细胞瘤分泌sAPP和减少Aβ产生，此外，应用IGF-1R信号转导通路中的相关阻滞剂，研究同时发现，该信号途径下游的PI3K和MAPK参与此过程。Rodney等〔6〕应用胰岛素、脱氧葡萄糖等不同药物对Tg2576转基因小鼠腹腔注射，发现能量代谢被抑制的小鼠出现了长时间的β-分泌酶活性增高，APPsβ产生增多，并且在注射后第7天检测小鼠大脑皮层Aβ40明显增加。IR和IGF-1R信号转导通路调节能量代谢，通过该研究可以猜测，IR和IGF-1R信号转导通路异通过调节能量代谢影响Aβ的生成。关于Aβ的清除，IR和IGF-1R信号转导通路同样参与重要作用。Aβ的清除涉及整体和局部机制，前者通过血管转运至血脑屏障，穿过血脑屏障后到达外周血管，从而减少脑内Aβ积聚〔7，8〕。后者则是通过各种金属蛋白酶降解Aβ，这些酶包括脑啡肽、胰岛素降解酶(IDE)及内皮素转化酶〔9，10〕。IR信号通路被证实可调节胰岛素降解酶(IDE)的表达〔11〕，在脑血管内皮细胞和神经胶质细胞中，研究报道胰岛素信号通路调节着低密度脂蛋白及其配体ApoE和α2巨球蛋白，这些蛋白通过内吞和血管转运来清除 Aβ〔12，13〕。此外，另有研究报道〔14〕IGF-1 通过促进血脑屏障转运来清除Aβ在大脑聚集。

2 IR和IGF-1R信号转导通路和Tau蛋白

神经细胞内的神经元纤维缠结(NFTs)是AD患者大脑中主要病理特征之一。流行病学统计结果和实验室资料都发现，NFTs形成和数量与痴呆的发生正相关，目前已明确NFTs的主要成分是聚集成双螺旋细丝(PHFs)的异常过度磷酸化的微管相关蛋白(MAP)Tau。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是引起tau蛋白过度磷酸化的主要的蛋白激酶，研究发现AD脑中前额皮层、内嗅区皮层和扁桃体的 GSK-3β明显升高〔15〕，过度表达GSK-3β的转基因鼠脑中，tau蛋白被过度磷酸化，神经元有异常形态改变〔16〕。

活化的IR和IGF-1R信号通路可以通过抑制下游多功能丝氨酸激酶GSK-3β来减少tau过度磷酸化。胰岛素受体底物分子(IRS)是IR/IGF-IR信号通路中重要蛋白，大脑IRS-2基因缺失的小鼠不但损伤神经细胞增殖，并表现为脑组织tau蛋白高度磷酸化〔17〕。此外，Tanabe等〔18〕对神经细胞膜上胰岛素受体敲除小鼠进行研究，发现当胰岛素受体被敲除掉后，大脑内蛋白激酶B及GSK3β活性会发生变化，直接导致tau蛋白过度磷酸化。IR/IGF-IR异常可引起GSK-3β活化，进而导致tau蛋白过度磷酸化。

3 IR和IGF-1R信号转导通路和ADDL神经毒性

可溶性Aβ寡聚体，也被称为ADDLs，低聚物，副核，原纤维等。近年来对AD大脑的生化分析发现可溶性Aβ水平与突触丢失和认知缺损程度明显相关，因此，减少ADDL神经毒性对突触的损伤对AD治疗有重要意义。

Zhao等〔19〕研究发现，ADDL对IR受体有较强的亲和力，可引起树突神经元表面IR受体快速大量丢失，同时伴随神经元对胰岛素反应降低和下游信号AKT磷酸化，提示ADDL可造成IR信号转导通路受损，这种损害产生的胰岛素抵抗可能参与了神经突触受损的病理过程。该研究组后进一步深入研究，发现正常的IR和IGF-1R信传导通路可缩减外源性ADDL致单体形式，刺激正常细胞的IR或IGF-1R可减少ADDL，而给细胞转染人突变的IR，或使用IR和IGF-1R阻滞剂，会导致ADDL增多并聚集，研究提示IR/IGF-1R信号转导通路异常会减少对ADDL清除和进一步对突触的损害〔20〕。另有研究发现，使用胰岛素可阻止ADDL对突触损伤，这种保护作用可被IR酪氨酸阻滞剂阻断，提示活化IR信号转导通路可改善ADDL对突触的损害〔21〕。

4 IR/IGF-1R信号转导通路与认知和记忆水平相关

考虑到IR广泛在有关学习和记忆的海马区表达，研究者们推断IR信号衰减可能导致认知功能损害。实验发现肝脏不能正常产生IGF-1的小鼠(LID小鼠)，外周循环的IGF-1减少85%以上，该类型小鼠在Morris水迷宫测试中，和同窝出生正常小鼠比较，表现空间记忆损害〔22〕。另有研究发现，对小鼠进行Morris水迷宫训练，提高其学习和记忆能力后，可增加海马和齿状回的IR mRNA表达〔23〕。这些研究在某种程度上可解释认知功能随年龄增长而下降的现象，因为从生理学角度来说，血清IGF-1水平就是随年龄增长而呈下降趋势。

综上所述，IR/IGF-1R信号转导通路对AD病理生理过程中Aβ的沉积、tau蛋白的过度磷酸化、突触的损伤等有重要的影响，以该信号通路作为AD的治疗新靶点可能有助于AD的防治。Carro等〔24〕应用IGF-1治疗APP/PS2转基因小鼠，提高了小鼠认知水平，同时减少了淀粉样斑块沉积和增加突触蛋白。噻唑烷二酮类为改善外周胰岛素抵抗的药物，Pedersen等〔25〕给 Tg2576小鼠 (AD小鼠 )服用罗格列酮，与对照组相比，治疗组空间学习和记忆能力明显好转。因此，调节IR/IGF-1R信号转导通路可能为治疗AD提供新思路，并为开发防治AD药物提供新方向。

1 Janson J，Laedtke T，Parisi JE，et al.Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease〔J〕.Diabetes，2004;53:474-81.

2 Ott A，Stolk RP，van Harskamp F，et al.Diabetesmellitus and the risk of dementia:the Rotterdam Study〔J〕.Neurology，1999;53:1937-42.

3 Ronnemaa E，Zethelius B，Sundelof J，etal.Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease〔J〕.Neurology，2008;71(14):1065-71.

4 Steen E，Terry BM，Rivera EJ，et al.Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease-is this type 3 diabetes〔J〕.JAlzheimers Dis，2005;7:63-80.

5 Adlerz L，Holback S，Multhaup G，et al.IGF-1-induced processing of the amyloid precursor protein family ismediated by different signaling pathways〔J〕.JBiol Chem，2007;282(14):10203-9.

6 Velliquette RA，O'Connor T，Vassar R.Energy inhibition elevatesβsecretase levels and activity and is potentially amyloidogenic in APP transgenicmice:possibleearly events in Alzheimer's disease pathogenesis〔J〕.JNeurosci，2005;25(47):10874-83.

7 Deane R，Zlokovic BV.Roleof the blood-brain barrier in the pathogenesis of Alzheimer's disease〔J〕.Curr Alzheimer Res，2007;4(2):191-7.

8 Donahue JE，Johanson CE.Apolipoprotein E，amyloid-beta，and bloodbrain barrier permeability in Alzheimer disease〔J〕.Neuropathol Exp Neurol，2008;67(6):261-70.

9 Eckman EA，Eckman CB.Abeta-degrading enzymes:modulatorsof Alzheimer's disease pathogenesis and targets for therapeutic intervention〔J〕.Biochem Soc Trans，2005;33(5):1101-5.

10 Iwata N，Tsubuki S，Takaki Y，etal.Metabolic regulation ofbrain Abeta by neprilysin〔J〕.Science，2001;292(5521):1550-2.

11 Qiu WQ，Folstein MF.Insulin，insulin-degrading enzyme and amyloidbeta peptide in Alzheimer's disease:review and hypothesis〔J〕.Neurobiol Aging，2006;27(2):190-8.

12 Deane R，Wu Z，Sagare A，et al.LRP/amyloid beta-peptide interaction mediates differential brain efflux of Abeta isoforms〔J〕.Neuron，2004;43(3):333-44.

13 Moir RD，Tanzi RE.LRP-mediated clearance of Abeta is inhibited by KPI-containing isoforms of APP〔J〕.Alzheimer Res，2005;2(2):269-73.

14 Carro E，Trejo JL，Spuch C，et al.Blockade of the insulin-like growth factorⅠreceptor in the choroid plexus originates Alzheimer's-like neuropathology in rodents:new cues into the human disease〔J〕.Neurobiol Aging，2006;27(11):1618-31.

15 Pei JJ，Tanaka T，Tung YC，etal.Distribution，levels，and activity of glycogen synthase kinase-3 in the Alzheimer disease brain〔J〕.Neuropathol Exp Neurol，1997;56(1):70-8.

16 Pei JJ，Braak E，Braak H，et al.Distribution of active glycogen synthase kinse 3beta(GSK-3beta)in brains staged for Alzheimer disease neurofibrillary changes〔J〕.Neuropathol Exp Neurol，1999;58(9):1010.

17 SchubertM，Brazil DP，Burks DJ，etal.Insulin receptor substrate-2 deficiency impairs brain growth and promotes tau phosphorylation〔J〕.J Neurosci，2003;23(18):7084-92.

18 Tanabe K，Liu Z，Patel S，et al.Genetic deficiency of glycogen synthase kinase-3β corrects diabetes in mousemodels of insulin resistance〔J〕.PLos Biol，2008;6(2):e37.

19 ZhaoWQ，De Felice FG，Fernandez S，et al.Amyloid beta oligomers induce impairment of neuronal insulin receptors〔J〕.FASEB J，2008;22(1):246-60.

20 ZhaoWQ，Lacor PN，Chen H，et al.Insulin receptor dysfunction impairs cellular clearance of neurotoxic oligomeric Aβ〔J〕.JBiol Chem，2009;284(28):18742-53.

21 De Felice FG，Vieira MN，Bomfim TR，et al.Protection of synapses against Alzheimer's-linked toxins:insulin signaling prevents the pathogenic binding of Aβ oligomers〔J〕.PNAS，2009;106(6):1971-6.

22 Svensson J，Diez M，Engel J，et al.Endocrine，liver-derived IGF-I is of importance for spatial learning andmemory in old mice〔J〕.JEndocrinol，2006;189:617-27.

23 ZhaoW，Chen H，Xu H，etal.Brain insulin receptors and spatialmemory.Correlated changes in gene expression，tyrosine phosphorylation，and signalingmolecules in the hippocampus ofwatermaze trained rats〔J〕.J Biol Chem，1999;274:34893-902.

24 Carro E，Trejo JL，Gerber A，et al.Therapeutic actions of insulin-like growth factor Ⅰ on APP/PS2 mice with severe brain amyloidosis〔J〕.Neurobiol Aging，2006;27(9):1250-7.

25 Pedersen WA，McMillan PJ，Kulstad JJ，et al.Rosiglitazone attenuates learning and memory deficits in Tg2576 Alzheimermice〔J〕.Exp Neurol，2006;199(2):265-73.

R749

A

1005-9202(2012)16-3609-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.135

中药新药临床评价技术平台研究基金(2008ZX09312-021)

1 广州中医药大学 2 东莞市开平人民医院

梁伟雄(1955-)，男，教授，主要从事临床流行病学、脑病基础和临床研究。

刘 玉(1982-)，女，博士，住院医师，主要从事老年病基础和临床研究。

〔2011-04-06收稿 2011-09-15修回〕

(编辑 安冉冉)