帕金森病发病机制的研究进展

田明秀 张志清 解洪荣，2 胡林森 陈加俊 (天津市第四中心医院神经内科，天津 0040)

帕金森病发病机制的研究进展

田明秀1张志清 解洪荣1，2胡林森1陈加俊3(天津市第四中心医院神经内科，天津 300140)

帕金森病;发病机制;α-突触核蛋白

帕金森病(PD)是一种中老年人常见的进行性中枢神经系统退行性疾病，患病率为160/10万，主要病变为中脑黒质致密部(SNpc)多巴胺能神经元退行性病变导致的多巴胺(DA)与乙酰胆碱平衡失调。其病理特点是中脑黑质多巴胺能神经元严重的变性、缺失，残存的神经元内出现 parkin、DJ-1、α-synuclein(AS)、泛素C末端水解酶L1等蛋白染色阳性的包涵体(Lewy体)。目前尚无特异生化指标和影像学检查可作为PD确诊的依据，诊断主要依据临床症状和对左旋多巴(LD)治疗的反应，临床常有漏诊和误诊。多数人认为PD是遗传因素〔1〕和环境因素〔2〕相互共同作用的结果。目前的研究结果显示，PD与泛素蛋白酶体系统功能障碍、蛋白质错误折叠和聚集、线粒体功能障碍和氧化应激过度、细胞凋亡等诸因素有关。

1 泛素-蛋白酶体系统功能障碍与蛋白分解障碍

1.1 泛素-蛋白酶体系统 细胞内受损蛋白不断增多，而清除受损蛋白的泛素蛋白酶体(UPS)蛋白降解系统功能减退，致使异常蛋白发生聚集〔3〕。UPS负责清除损伤的、错误折叠的和突变的蛋白，是真核细胞内蛋白降解的生物化学通路之一。PD是一种蛋白降解障碍性疾病，AS的异常聚集和降解障碍与PD的发生密切相关;突变AS过度积聚可导致UPS降解障碍，并对细胞产生毒性〔4〕。AS在磷脂转运及突触的发育中发挥作用，它主要由140个氨基酸组成，主要分布在神经突触末梢的前部，在细胞的胞浆内含量比较少，与多巴胺合成、神经元重塑、突触小泡转运和信号转导等有关〔5〕。在脑部，AS主要集中于皮质、海马和黑质3个区域。PD中野生型和突变型AS的积聚均通过UPS降解。UPS是非溶酶体降解蛋白途径，它降解细胞内突变的、氧化损伤的、定位错误的、错误折叠的、有害的蛋白质，参与调节细胞周期、凋亡、DNA损伤修复等。UPS功能障碍在PD发病机制中起重要作用，而且可与氧化应激、线粒体功能障碍等因素协同作用。氧化应激可导致细胞内异常蛋白增加，超出UPS降解能力;线粒体功能障碍可使UPS降解所需的能量供应不足;UPS自身功能障碍可引起细胞内蛋白降解障碍、聚集，可导致胞浆内路易小体形成及多巴胺能神经元变性死亡〔6〕。UPS功能异常或衰竭导致细胞功能障碍、细胞内蛋白蓄积，甚至细胞死亡。蛋白酶体进行的蛋白质降解对维持正常生命活动至关重要。UPS由蛋白酶体子系统和泛素子系统组成。蛋白酶体子系统包括26S蛋白酶体和20S蛋白酶体。

蛋白酶体广泛地分布在真核细胞的内质网、核周区、细胞核和胞浆内。蛋白酶体以26S蛋白酶体为主，是真核细胞内三磷酸腺苷依赖性、非溶酶体降解途径的多酶复合体，由2个19S亚复合体或19S调节颗粒或PA700激活剂或ATP酶复合体和1个20S亚复合体或核心颗粒(core central particle，CP)组成。CP是三磷酸腺苷酶依赖性26S蛋白酶体的活性中心，蛋白酶体亚单位具有胰蛋白酶样、糜蛋白酶样、肽酰谷氨酰样催化活性。蛋白酶体亚单位是蛋白进入蛋白酶体的门控通道，没有催化活性，并且能够结合PA28和PA700等细胞内多亚单位的蛋白酶体活化因子，这样可以形成更具有活性的复合体。PA28通过非三磷酸腺苷酶依赖的方式辅助核心颗粒降解非泛素化蛋白质的底物。PA700通过识别泛素化底物和切除底物多泛链的方式辅助核心颗粒的酶活性，它在核心颗粒分解蛋白质底物时具有调节酶活性的功能。26S蛋白酶体可以降解细胞内蛋白质可超过 80%〔7〕。

在散发性帕金森患者的中脑黑质致密部的内部，蛋白酶体存在着功能性障碍和结构性缺损 (原因可能是其亚基的组成结构不完整)，其证据的直接来源于核心颗粒的维持水平、PA28复合体的浓度、CP的α亚单位数量、CP的酶活力以及PA28和PA700的转录表达〔7〕。核心颗粒亚单位水平的改变使核心颗粒在分解蛋白质底物时并不一定表现出明显地分解能力的减弱，但是少数几个核心颗粒亚单位的改变可以通过干扰酶复合体组装的方式降低酶复合体稳定性，在总体上导致蛋白酶体分解蛋白质障碍。在分解蛋白质底物过程中，蛋白酶体功能障碍的连锁效应必定影响到这个链条上其他环节对蛋白质底物的分解。

细胞内，在非折叠蛋白质反应(UPR)〔8〕过程中，那些组装的和错误折叠蛋白质转位到细胞质，被细胞质内的蛋白酶体降解。由于降解蛋白质发生在溶酶体之外的前高尔基体细胞间隔，这个环节是细胞内蛋白质质量控制系统中的一个相对完整，因而被称为内质网相关降解(ERAD)。

1.2 遗传性PD 遗传性帕金森现已有编码5种以上蛋白的基因突变与 PD 有关:PARK3、PAKE4、UchL1、PINK1、parkin、PARK9、α-突触核蛋白(AS)、synphilin-1、泛素 C 末端水解酶L1、PARK10和DJ-1等。这些不同蛋白的基因突变通过不同的机制使得错误折叠的蛋白和一些多余的应被清除的蛋白在细胞内堆积，导致帕金森疾病的发生〔9〕。

1.2.1 AS AS基因的两个错义突变A53T和A30P导致显性遗传性PD。当AS基因发生突变时，胞内AS蛋白异常折叠、表达过度和形成淀粉样纤维结构，引起胞内异常AS相互聚集，可能是神经毒性的原因。同时，相互的聚集和/或错误折叠的AS直接诱发了线粒体功能障碍和氧化应激的发生，最终引起细胞凋亡，参与PD的发病。胞内异常相互聚集蛋白AS还使UPS不能降解其他应该被降解的蛋白，这可能参与Lewy小体的形成。另外，近来的实验研究结果显示，基因表达突变α-突触核蛋白的PC12细胞不仅细胞对蛋白酶体抑制剂的耐受性下降，而且蛋白酶体活性也降低，同时，由于受到环境中蛋白酶体抑制剂的攻击，线粒体功能发生缺陷〔10〕。

1.2.2 parkin基因 parkin基因的突变可引起隐性遗传性帕金森综合征。它由编码465个氨基酸的parkin蛋白。一般parkin基因突变也可导致变异蛋白的积聚和降解受阻。parkin突变多见于30岁以前发病的家族性PD患者，患者的parkin基因3号外显子有突变。parkin蛋白是一种E3泛素蛋白酶，是泛素-蛋白酶体系统的一个组分，可识别和靶向错误折叠蛋白到蛋白酶体以进行降解。基因突变导致parkin作为E3泛素蛋白连接酶的功能丧失;parkin突变可使细胞内蛋白相互积聚、蛋白降解受阻。蛋白底物在细胞内聚集，这些引起神经毒性〔11〕。

病理证据，在PD患者未受累和变性的脑区，parkin酶活性和基因的水平均有显著的降低〔12〕。另外，parkin能够对抗6-OHDA的毒性作用，对细胞起保护作用，提示parkin对可能治疗PD有一定的潜力〔13〕。

1.2.3 UCH-L1基因 泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-terminal hydrolase L1，UCH-L1)是脑内含量最丰富的蛋白之一，在脑内广泛分布，占蛋白总量的2%左右。UCH-L1突变可使UPS降解能力下降。它最早是作为UPS的去泛素化酶的一种而被发现的。能通过泛素循环将多聚泛素水解成游离的泛素，能使之进一步再循环。UCH-L1可编码两种不同作用的酶。第一种具有水解酶活性，可以水解泛素复合物形成游离的泛素。在UCH-L1基因发生突变时，水解酶活性减弱，不能通过泛素循环将多聚泛素分解为单体，导致非泛素化和泛素化的蛋白在细胞内聚积(路易小体形成)。第二种具有二聚体形式依赖性的连接酶的活性。UCH-L1这种连接酶功能是形成多泛素链，共价结合了待清除的底物蛋白，泛素单体不断重复地添加到待清除的底物蛋白上，形成了1条多聚泛素化的蛋白链，以结合AS或游离的形式存在，二者均可以抑制UPS功能。在2002年Liu等〔14〕发现UCH-L1，特别是与PD相关的突变型，能够导致培养细胞中的ɑ-Synuclein的聚集。错义突变已经在患有典型帕金森病的德国家族的两同胞中鉴定出，证明是常染色体显性遗传。UCH-L1形成的突变体酶的活性降低，导致通过泛素蛋白酶体通路清除异常蛋白的功能受损。然而，这一基因另外的突变体没有在其他家族获得证实，表明这样的案例非常少见。UCH-L1障碍在黑质细胞蛋白清除机制中牵涉到共同的异常通路，可能造成帕金森病的细胞死亡和功能异常〔14〕。

1.3 散发性PD 散发性帕金森病因至今尚不完全清楚。到目前为止，多数的研究结果提示泛素-蛋白酶体系统功能受损与PD发生有密切的联系。人们已积累了许多PD患者蛋白酶体功能受损的证据。在散发性PD患者中脑黑质致密部泛素蛋白酶体系统功能选择性受损。线粒体复合物I抑制1-甲基4-苯基-吡啶离子、鱼藤酮等所造成的能量代谢障碍会影响泛素蛋白酶体系统的正常功能〔15〕。McNaught在散发性PD患者尸检中脑黑质致密部的细胞中，检测到蛋白酶体的功能显著降低。同时含有大量易于发生聚集硝化和氧化的蛋白，其不易被蛋白酶体降解。最近McNaught等有发现散发性PD患者黑质致密部多巴胺神经元内20S蛋白酶体α亚单位丢失，蛋白酶体活化因子PA700表达水平降低，蛋白酶体水解功能受损，而在其他脑区未发现此现象。另外，有报道证实散发性帕金森病人的外周血淋巴细胞的蛋白酶体活性减低，Nakamura发现，PD患者中脑黑质的细胞核内有20S蛋白酶体的免疫染色，而对照组则没有，提示细胞核内的20S蛋白酶体可能与PD的发病密切相关。DNA芯片实验研究结果提示，帕金森病人的黑质致密部的组织中与泛素-蛋白酶体系统有关的一些基因表达下调〔16〕。

2 蛋白质错误折叠和聚集

当PD的泛素-蛋白酶体功能受损导致内质网相关降解(ERAD)丧失时，细胞质内未降解的ERAD底物逐渐增多，代偿的生物化学过程(热休克蛋白聚集、蛋白质泛素化和蛋白质磷酸化等)试图将蛋白质在局部降解或折叠后再降解，当代偿的生物化学过程不能够降解消除蛋白质分解应激反应的蛋白质时，蛋白质在细胞质内局部积累〔17〕。伴随着蛋白质在细胞质内的积累，潴留在内质网的内质网相关降解底物，由于失去跨膜转位时的驱动力也相继积累。在生理状态时，内质网相关降解底物一旦从内质网跨膜转位到细胞质，其主要被依附在UPS进行泛素化、识别、摄入，最终被降解。在细胞出现内质网相关降解底物丧失不能进行上述生物化学过程的代偿时，内质网相关降解底物在细胞质内堆积和聚集，形成非纤维化聚集物。

聚集物及其形成过程对局部细胞质所产生进行性的毒性作用，细胞失去降解聚集物蛋白质能力时聚集体的形成，聚集体的形成是保护性应激反应。PD等神经变性疾病的病变的共同特征是蛋白在脑组织中的异常沉积，这种蛋白异常聚集虽部位不同，但在本质上对神经元都是有毒性的。聚集体被认为是错识折叠蛋白质的储存库〔18〕。集聚的或者可溶性错误折叠蛋白可通过各种机制产生神经元毒性。许多研究者认为聚集体形成的基本过程是通过微管依赖性主动转运方式，分散在细胞质的聚集物被运输到核周的中心体及其周围。蛋白的聚集可通过使细胞变形或者干扰在转运的过程中ATP酶分解活性而直接导致神经元损伤〔18〕。蛋白酶体亚单位及其调节复合体亚单位、线粒体和热休克蛋白、去泛素化/泛素化酶等也被聚集到核周的中心体及其周围，促进聚集物蛋白的降解。这时核周的中心体及其周围在结构上表现出扩张的特征，最后形成了致密结构的聚集体〔19〕。

在体外散发性PD的模型中，异常蛋白质聚集激活了细胞凋亡的JNK通路〔20〕。在路易小体的形成过程中，异常蛋白质在细胞质内不断聚集和持续存在本身就是对细胞存活的一种毒性作用。聚集物蛋白质纤维化过程中，那些同时被富集到聚集体中的蛋白本身就可以抑制细胞正常防御功能〔20〕。因此，细胞死亡的直接原因是蛋白质的非纤维化聚集过程和聚集物蛋白质的纤维化聚集过程。

在遗传性PD，致病性突变通过直接诱导异常蛋白质在细胞浆内的持续存在和不断聚集或间接干扰聚集物蛋白的降解的过程而引起PD发病。在散发性PD，直接的蛋白损伤修饰或间接的线粒体和分子伴侣、蛋白酶体亚单位及其调节复合体亚单位功能障碍都有利于错误折叠蛋白的集聚。一个触发点为氧化压力，通过反应活性氧的产生而导致PD发病。随年龄增长，组织中异常氧化的蛋白增加，而使神经元易损伤。

3 线粒体功能障碍和氧化应激

研究表明6-羟基多巴胺的神经毒性与其从铁蛋白中释放的铁有关，铁介导的自由基的产生又能抑制线粒体复合体Ⅰ的活性，即氧化应激也能诱导线粒体功能受损。线粒体电子传递是细胞内自由基产生的一个主要来源，线粒体复合体Ⅰ活性的降低，可促进自由基的形成，使组织对氧化应激易感。另有实验证实PD病变的DA神经毒性机制，是由DA抑制了黑色细胞呼吸链复合物Ⅰ的活性，使ATP合成障碍，细胞变性死亡〔21〕。

PD发病中存在氧化应激观点来源于对多巴胺代谢的认识。实验研究发现，多巴胺的自我氧化可产生6-羟基多巴胺和神经黑素，随着年龄的增加可导致细胞内的毒性作用。多巴胺的毒性作用类似于6-羟基多巴胺，具有相对选择性的神经毒性作用。多巴胺可以通过多个途径损伤多巴胺能神经元:首先，在细胞外氧化生成活性氧(ROS)，当ROS的水平超过体内抗氧化防御的水平时可产生氧化应激，导致细胞膜损伤;其次，在细胞内通过自身氧化生成6-羟基多巴胺及神经黑色素造成胞内ROS生成增多，特别在异常情况下，导致抗氧化能力的显著下降，产生氧化应激，造成细胞损伤;最后，多巴胺氧化后造成线粒体复合物Ⅰ损伤，导致呼吸链损伤，ATP减少，细胞能量不够，最终细胞趋于死亡。ROS的产生和排除的不平衡，将诱发氧化应激并进而导致帕金森病〔21〕。氧化应激是由于细胞膜脂质过氧化链式反应和膜的流动性改变从而破坏细胞。正常情况下细胞有多个抗氧化系统，其作用是清除ROS。其中，脑内最重要的自由基清除系统是谷胱甘肽系统。当氧化系统和抗氧化系统失衡时发生氧化应激。

和大脑的其他部位相比较，中脑黑质致密部暴露在高反应氧形成和高氧化应激的状态。尸检研究显示，在帕金森病患者脑内DA神经元控制氧化应激的能力可能缺乏，这表现氧化系统和抗氧化系统失衡。在帕金森病黑质中有40%左右的氧化型谷胱甘肽下降，伴随铁水平的升高。氧化应激可能由于线粒体复合物Ⅰ活性的缺乏和易受氧化的损害而引起ROS的水平升高。在中脑黑质致密部有蛋白氧化破坏DNA的标记物和各种脂质过氧化均增加。氧化应激所产生的各种毒物可能对疾病进展起重要作用〔22〕。

Greenamyre等〔23〕发现MPTP通过抑制线粒体复合体Ⅰ阻滞线粒体电子传递链，提出氧化磷酸化缺陷在PD发病中可能起重要作用。在以后的PD的研究中证实了线粒体复合体Ⅰ活性的异常。近来，实验研究显示，帕金森病人中脑黑质致密部位的mtDNA4977碱基对的缺失率是正常人的16倍，帕金森患者基底神经节mtDNA的突变率明显高于正常人;参与编码线粒体复合物Ⅰ基因的多态性也与帕金森的易感性有关。线粒体复合物Ⅰ活性降低可使氧自由基和反应氧的水平升高，胞内DNA、蛋白质、脂质由于氧化应激而受到损伤和断裂〔24〕。线粒体也是细胞程序性死亡的“主开关”，当其通透性转变孔开放时，可释放Ca2+、凋亡诱导因子、膜间隙中的胱冬肽酶原等凋亡因子和细胞色素C，水解核染色质，激活胱冬肽酶，或作用于其他Ca2+依赖性蛋白，使细胞功能紊乱、整体结构破坏，最终凋亡。接近100%的分子氧被线粒体呼吸所消耗并产生了强氧化物，包括H2O2和超氧化自由基。在PD中脑的黑质致密区中，氧化损伤的生物学标志显著升高，而指示抗反应活性氧防护机制的抗氧化物谷胱甘肽的含量则显著降低〔24〕。因此推测在PD中脑的黑质致密区中发生氧化应激。

应用蛋白质组学方法研究5周用MPTP处理小鼠黑质线粒体蛋白，在110个丰度有变化的蛋白中，DJ-1蛋白的含量明显增加，提示DJ-1可能在线粒体功能异常及PD的包涵体形成中起重要作用，并且可能在MPTP诱导的氧化应激中起关键作用。线粒体复合物亚单位在处理后含量减少，进一步证实线粒体复合物Ⅰ参与MPTP诱导的毒性〔25〕。

4 细胞凋亡

4.1 细胞凋亡与氧化应激、线粒体功能障碍 目前的研究结果提示，细胞凋亡可能在PD的黑质多巴胺能神经元死亡中起重要的作用。中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡是多种因素作用的结果。每个因素都可能成为启动因子，并诱发其他因素的损害机制。多巴胺通过单胺氧化酶催化氧化脱胺代谢，所产生的过氧化氢能被抗氧化系统清除掉。但在氧化应激时，在铁和氧化还原作用的协同下，囊泡中的多巴胺才能释放到细胞质中，并形成神经黑色素和活性ROS。神经黑色素在铁的协同下又产生ROS。在多巴胺能神经元中，多巴胺的破坏在铁存在时可自发发生，或在生成H2O2的反应中由单胺氧化酶(MAO)催化。即使过氧化氢(H2O2)对细胞没有伤害作用，在Fenton反应中羟自由基的生成也能导致细胞毒性，而此时黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ功能减弱，谷胱甘肽等抗氧化物的水平降低，清除羟自由基和氧自由基受到抑制，从而发生氧化应激，导致神经元变性、脱失，甚至出现了细胞凋亡。

Merad等〔26〕用谷胱甘肽合成抑制剂治疗NS20Y神经细胞株，3 h后反应活性氧达高峰，48 h以后出现了线粒体功能缺陷，5 d以后神经细胞出现了凋亡。此实验结果表明在细胞凋亡中，线粒体起着中心调控作用。线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡调控、神经递质合成、贮存钙离子、氧化磷酸化、传递电子等过程中发挥重要作用。是细胞内氧化应激的源头和细胞凋亡的场所。线粒体中含有许多促进凋亡因子，包括细胞色素C、和半胱氨基酸蛋白酶(caspase)等。在氧化应激状态下，线粒体膜的极性破坏，通透性增加，线粒体膜通透性转换孔发生改变，并且释放细胞色素C和凋亡诱导因子到细胞胞浆中，并与caspase-9的前体结合形成凋亡小体。活性氧作为第二信使通过capase和Bcl-2调控线粒体通透性转换孔。线粒体通透性转换孔开放时，由于其孔径较大，不仅允许质子在膜两侧达到平衡，也允许呼吸链作用的底物在细胞质与基质间达到平衡。跨膜质子梯度的崩溃使呼吸链的呼吸速率达到最大值，快速消耗氧导致活性氧产生下降和线粒体通透性转换孔的关闭。病理条件下氧自由基生成增加，过高的ROS持续积累导致线粒体通透性转换孔的持续开放，可导致线粒体电子传递链与氧化磷酸化解偶联、ATP合成下降、线粒体内膜电位丧失、Ca2+外流、还原性谷胱甘肽减少、细胞内活性氧增多、凋亡诱导因子和细胞色素C释放，从而启动细胞凋亡程序，激活细胞内核酸内切酶发生细胞凋亡。Swerdlow等〔27〕研究发现线粒体复合酶Ⅰ缺乏存在于PD患者多种组织中，这种缺陷可致自由基产生增加，过高的ROS持续积累导致线粒体通透性转换孔的持续开放，从而增加细胞对MPP+诱导细胞凋亡敏感性。

4.2 细胞凋亡和caspase、Cyt-c caspase即天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，该家族蛋白具有天冬氨酸特异酶和半胱氨酸蛋白酶切位点。它们瀑布式活化后降解其底物，引起细胞形态学上的改变使凋亡最终得以完成，在细胞凋亡过程中处于关键地位。正常状态下，caspase以无活性的酶原形式存在。病理状态下，凋亡诱导因子和细胞色素C激活caspase-9，活化的caspase-9再激活下游的caspase酶原-3、caspase酶原-6等效应酶，并释放细胞色素C，实现凋亡的全过程。线粒体结构与功能的改变与细胞的死亡过程关系密切，可能是决定细胞向凋亡或坏死发展的一个调控事件。细胞色素C(Cyt-c)是细胞线粒体呼吸链电子传递链的一个组分，其功能异常可以使细胞凋亡。最近发现，凋亡时细胞线粒体向胞浆释放细胞色素C，并在caspase凋亡机制中起重要调控作用。这些发现导致了对细胞程序性死亡过程产生新的认识。微注射细胞色素C到某些细胞系可导致细胞凋亡，由此可推测细胞凋亡的关键步骤很可能就是细胞色素 C 的释放〔28〕。

4.3 细胞凋亡和Bcl-2蛋白家族 Bcl-2、Bax基因及相关蛋白Bcl-2基因家族是细胞凋亡信号转导途径中发挥重要作用的基因家族，其中Bcl-2、Bax是该家族中最具代表性的抑制和促进气道上皮细胞凋亡的基因。Bcl-2基因又称凋亡抑制基因主要分布于线粒体外膜的胞浆面。正常情况下，Bcl-2发挥蛋白降低线粒体膜通透性的作用。其机制:首先，抑制细胞内钙离子的重新分布，以阻断某些因素的促凋亡过程;其次，作为一种抗氧化剂，调节细胞氧化还原状态，阻断氧化作用对细胞组分的破坏;再次，转变成完整的膜蛋白，参与凋亡诱导因子和细胞色素C的释放;最后，作用于膜通透性转运孔的有关蛋白，阻止膜通透性转运孔的开放及线粒体内物质的外流。但Bcl-2蛋白的量与线粒体三磷酸腺苷产量正相关。线粒体内发生氧化应激时，其三磷酸腺苷的产量明显下降，导致Bcl-2蛋白量明显降低，线粒体膜稳定性下降。

Bcl-2蛋白家族能够抑制细胞凋亡，与PD细胞凋亡密切相关。Bax蛋白家族促进细胞凋亡。Offen等〔29〕发现，表达人Bcl-2基因的转基因鼠在应用MPTP后，多巴胺在黑质内无变化，而多巴胺在正常组中黑质内减少32.0%，该研究表明Bcl-2可抑制PD细胞的凋亡。目前的研究结果表明，在MPP+诱导SH-SY5Y细胞凋亡过程中，Bcl-2蛋白逐渐下降，Bax蛋白表达逐渐上升，即细胞内Bcl-2和Bax的比例与细胞凋亡呈平行关系，其结果显示在MPP+诱导SHSY5Y细胞凋亡中Bcl-2和Bax蛋白的相对比值可能起重要作用。

总之，PD的发病过程和病理机制非常复杂，到目前为止还没有一种学说能完全阐明其PD的发病机制。各种诱因共同作用启动了蛋白的错误折叠和聚集、氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白酶体功能障碍、蛋白降解功能障碍等，最终可导致PD细胞模型中路易小体的形成，黑质致密部多巴胺能神经元的缺失、凋亡，从而导致了PD的发生。随着人们对疾病研究的深入以及现代科学技术的发展，希望尽快阐明帕金森的发病机制，为PD的治疗开辟新的思路以及提供科学的指导。

1 Moghal S，Rajput AH，D'Arcy C，et al.Prevalence ofmovement disorders in elderly community residents〔J〕.Neuroepidemiology，1994;13(4):175-8.

2 Litvan I.Diagnosis and management of progressive supra nuclear palsy〔J〕.Semin Neurol，2001;21(1):41-8.

3 Nishioka K，Hayashi S，Farrer MJ，et al.Clinical heterogeneity of alphasynuclein gene duplication in Parkinson's disease〔J〕.Neurology，2006;59:298-309.

4 张晓录，于 顺，陈 彪，等.帕金森病病因蛋白质:α-突触核蛋白对酪氨酸羟化酶活性的影响〔J〕.中国临床康复，2005;9(13):34-6.

5 Kruger R，Kuhn W，Muller T，et al.Ala30promutation in the gene encoding α-synuclein in Parkinson's disease〔J〕.Nat Genet，1998;18(2):106-8.

6 Ranjita B，Todd B.Ubiquitin proteasome system and Parkinson's disease〔J〕.Neurology，2005;191(Suppl1):s17-27.

7 McNaught KS，Jackson T，Jnoaptiste R，et al.Proteasomal dysfunction in sporadic Parkinson's disease〔J〕.Neurology，2006;66(10 Suppl4):S37-49.

8 Hoozemans JJ，van Haastert ES，Eikelenboom P，et al.Activation of the unfolded protein response in Parkinson's disease〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2007;354(3):707-11.

9 Hung CC，Davison EJ，Robinson PA，et al.The aggravating role of the ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative disease〔J〕.Biochem Soc Trans，2006;34(1):743-5.

10 Tanaka Y，Engelender S，Igarashi S，et al.Inducible expression ofmutantα-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis〔J〕.Hum Mol Genet，2001;10(9):919-26.

11 Fujita M，Sugama S，NakaiM，et al.alpha-Synuclein stimulates differentiation of osteosarcoma cells:relevance to down-regulation of proteasome activity〔J〕.JBiol Chem，2007;282(8):5736-48.

12 Shimura H，Schlossmacher MG，Hattori N，et al.Ubiquitination of a new form ofα-synuclein by parkin from human brain:implications for Parkinson's disease〔J〕.Science，2001;293(5528):263-9.

13 Vercammen L，Van der Perren A，Vaudano E，et al.Parkin protects against neurotoxicity in the 6-hydroxydopamine ratmodel for Parkinson's disease〔J〕.Mol Ther，2006;14(5):716-23.

14 Liu Y，Fallon L，Lashuel HA，et al.The UCH-L1 gene encodes two opposing enzymatic activities that affect alpha-synuclein degradation and Parkinson's disease susceptibility〔J〕.Cell，2002;111(2):209-18.

15 Hoglinger GU，Carrard G，Michel PP，et al.Dysfunction ofmitochondrial complex Iand the proteasome:interactions between two biochemical deficits in a cellular model of Parkinson's disease〔J〕.Neurochem，2003;86(5):1297-307.

16 Duke DC，Moran LB，Kalaitzakis ME，et al.Transcriptome analysis reveals link between proteasomal and mitochondrial pathways in Parkinson's disease〔J〕.Neurogenetics，2006;7(3):139-48.

17 Olanow CW，Perl DP，DeMartino GN，et al.Lewy-body formation is an aggresome-related process:a hypothesis〔J〕.Lancet Neurol，2004;3(8):496-503.

18 Kawaguchi Y，Kovacs JJ，McLaurin A，et al.The deacetylase HDAC6 regulates aggresome formation and cell viability in response tomisfolded protein stress〔J〕.Cell，2003;115(6):727-38.

19 李兴安，张应玖，常 明，等.散发性帕金森病蛋白酶体功能障碍及其所致的路易(小)体形成〔J〕.生物化学与生物物理进展，2008;35(5):502-11.

20 Meriin AB，Sherman MY.Role ofmolecular chaperone in nerodegenerative disorders〔J〕.Int JHyperthermia，2005;21(5):403-19.

21 Brenner-Lavie H，Klein E，Zuk R，et al.Dopaminemodulatesmitochondrial function in viable SH-SY5Y cells possibly via its interaction with complex Ⅰ:relevance to dopamine pathologyin schizophrenia〔J〕.Biochim Biophys Acta，2008;1777(2):173-85.

22 Jenner P.Oxidative stress in Parkinson's disease〔J〕.Ann Neurol，2003;53(suppl 3):26.

23 Greenamyre JT，Sherer TB，Betarbet R，et al.Complex Ⅰ and Parkinson's disease〔J〕.IUBMB Life，2001;52(1):135-41.

24 Valente EM，Abou-Sleiman PM，Caputo V，et al.Hereditary early-onset Parkinson's disease caused bymutations in PINK1〔J〕.Science，2004;304(3):1158-66.

25 Jin J，Meredith GE，Chen L，etal.Quantitative proteomic analysis ofmitochondrial proteins:relevance to Lewy body formation and Parkinson's disease〔J〕.Mol Brain Res，2005;134(1):119-38.

26 Zhou Y，Gu G，Goodlett DR，et al.Analysis ofα-Synuclein-associated proteins by quantitative proteomics〔J〕.JBiol Chem，2004;279(37):39155-64.

27 Swerdlow RH，Parks JK，Millier SW，et al.Origin and functional consequences of the complex Idefect in Parkinson's disease〔J〕.Ann Neurol，1996;40(4):663-71.

28 Garl JM，Rudinc C.Cytochrome C induces caspase-dependent apoptosis in intact hematopoietic cells and overrides apoptosis suppressmediated by bcl-2，growth factor signaling MAP-ki-nase-kinase and malignant hange〔J〕.Blood，1998;92(3):1235-46.

29 Offen D，Ziv I，Barzilai A，etal.Dopamine-melanin induces apoptosis in PC12 cells;possible implications for the etiology of Parkinson's disease〔J〕.Neurochem Int，1997;31(2):207-16.

R742.5

A

1005-9202(2012)16-3597-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.131

1 吉林大学第一临床医院神经内科 2 大庆油田总医院神经内科

3 吉林大学中日联谊医院神经内科

陈加俊(1968-)，男，硕士生导师，教授，主要从事脑血管病和帕金森病等神经变性疾病的研究。

田明秀(1971-)，女，博士，主治医师，主要从事帕金森等神经变性疾病蛋白质组学和脑血管病研究。

〔2012-01-10收稿 2012-01-20修回〕

(编辑 徐 杰)