SORL1基因与阿尔茨海默病的研究进展

薛晓帆 许二赫 (首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053)

阿尔兹海默病(AD)是一种进行性认知功能减退的神经系统变性疾病，病理上主要表现为脑内具有神经毒性作用的β淀粉样蛋白异常沉积产生的老年斑。分子遗传学研究表明，散发性AD具有遗传异质性，这可能成为重要的危险因素导致AD的发生。目前有大量的研究显示除载脂蛋白E基因(ApoE)以外，sortilin相关性受体基因(SORL1)的单核苷酸多态性和β淀粉样蛋白(Aβ)的代谢相关，能够增加AD的发生率，可能作为除ApoE以外的导致AD的第二风险因子。下面主要针对SORL1基因与AD之间相关性的最新进展进行阐述。

1 SORL1基因的概述

SORL1基因位于第11号染色体上(11q23.2-q24.2)，它所编码的SORL1是一种250KDa的蛋白质受体，属于Vps10p范围内蛋白质受体家族里的一员〔1〕，这种蛋白质受体普遍在中枢和周围神经系统的神经元中表达，常见于大脑皮层的锥体细胞，海马和小脑的浦肯野细胞〔2〕。

SORL1主要功能是作用在细胞膜之间和细胞器官之间进行物质转运〔3〕。SORL1在神经细胞内作为淀粉样前体蛋白(APP)的一种选择性蛋白质受体，能辅助APP在细胞内进行物质转运，许多研究已经将这种转运过程加以描述，结果显示它能与内涵体和高尔基体中的APP互相结合发挥作用〔3〕，SORL1与APP结合后，能明显降低APP被β-水解酶水解成β-淀粉样蛋白(Aβ)的可能性〔1〕。因此，SORL1与 Aβ的代谢产生是有显著相关性的。这种结论在正常SORL1水平和SORL1缺乏的小鼠模型中也得以体现，后者细胞外Aβ含量明显高于前者，这提示 SORL1在 APP转运过程中能起到保护性的作用〔4〕，SORL1基因的异常表达很可能会影响到APP的正常转运过程而使得Aβ的产生增多。以动物模型作为基础，研究者们又在AD患者体内发现，SORL1也存在异常的低表达，因此研究者们普遍猜测，SORL1的低表达可能会导致Aβ的过表达，从而增加AD的发病风险〔5〕。

2 AD的分子机制概述

AD又称老年痴呆症，是一种以智力缓慢进行性丧失为特征的神经退行性疾病，是痴呆中最常见的类型。临床主要表现为认知功能进行性退化，智力，判断力，理解力以及定向力都降低，同时伴随失语、精神症状等。

AD发病的根本原因是脑实质内细胞外间隙及脑血管壁内的Aβ的异常沉积和神经元纤维缠结(NFT)形成〔6〕。Aβ主要由淀粉样缩氨酸Aβ40和Aβ42构成，它们是由大量APP水解后产生，引导这种蛋白质表达的基因位于第21条染色体上〔5〕。早在1980年，研究者们便开始对Aβ和APP在AD分子学机制中的作用的进行了研究，研究者发现编码APP，早老素1(presenilins1)和早老素2(presenilins2)的基因的特异性改变都与早发的家族性AD，又称FAD(约占全部AD病例的5%)呈相关性〔1〕。不仅如此，研究表明ApoE4基因与晚发性FAD及散发性AD的发病风险存在一定的联系，大量的研究已证实位于第19号染色体的ApoE基因，被确认为AD发病的最主要的危险因素。最近国外已有大量研究发现SORL1基因在神经元内表达水平的下降和散发性AD呈相关性，有的学者发现它是低密度脂蛋白受体家族的一员，与ApoE结合共同调节细胞外Aβ的代谢沉积，产生老年斑，人们由此推断SORL1是继ApoE之后，很可能是至今为止sortilin家族中第一类和神经变性性疾病相关的蛋白质〔1〕。

3 SORL1基因与AD的联系

2007年Rogaeva等〔7〕在家族性晚发AD数据库中检测到在SORL1基因中有两个单核苷酸位点的多态性与AD的发生呈显著相关性(rs2298813:P=0.012;rs2070045:P=0.031)，之后Rogaeva等〔7〕又对SORL1基因进行了详尽的分析，发现在该基因的两个独立的区域中存在6个单核苷酸位点，它们的多态性在不同人群中的比例和AD的患病率有相关性:在北欧的家系中显示当第19和23号位点上的对偶基因分别为“G”和“T”时，P值分别等于0.031和0.003 1;在加勒比海地区的西班牙人群中的分析中显示当第8，9和10号位点的单核苷酸分别为“C”，“G”和“C”时，该人群与AD发病率的P值分别为0.013，0.017和0.021;在以色列的阿拉伯人群病例对照研究中显示第8，9和10号位点的核苷酸分别为“C”，“G”和“C”时的 P值分别为0.003，0.007和0.005 1，而对应的OR值分别为1.84，1.70和1.74;在北欧人群的病例对照研究中显示第8，9，19和23位点的核苷酸为“C”，“G”，“G”和“T”时的 P值分别为0.021，0.040，0.000 82 和 0.000 73，而对应的 OR 值为 46，37，79和16。

Li等〔8〕在对SORL1基因的10个独立的单核苷酸位点在特定人群的AD患者中也进行了筛查分析，病例组分别为美国华盛顿大学医学院(WU)和英国的两所医学院校(UK1和UK2)提供，结果显示这10个位点中只有两个位点与该人群中的AD患病率有相关性，分别为第19号(rs2070045)和第24号(rs2282649)，前者的基因型“GG”，“GT”和“TT”在三种人群的总病例组中分别为58 383和550人，在对照组中分别为51 357和619人，可以看出“TT”型为野生型基因型，而“GG”和“GT”为两种变异基因型，这两种变异基因型在病例组和对照组中的概率与AD本身的发生率存在一定的相关性，P值等于0.035，但这种相关性在三种人群的独立分析中只有WU人群中存在差异(P=0.037)，UK1和UK2人群中的P值分别为0.785和0.223。而第24号单核苷酸位点只有在WU人群的独立分析中显示出与 AD患病率之间的相关性，其中“TT”，“TC”和“CC”三种基因型在WU病例组中分别为35 146和160人，而在对照组中为26 128和191人，作为变异型基因的“TT”和“TC”与AD的患病率之间的相关性分析，P值等于0.022，显示出有差异性。

Joseph等〔9〕在前人的基础上，在加勒比海地区的西班牙人，非裔的美国人以及非西班牙裔的白人人群中将SORL1基因的1至27号位点的单核苷酸多态性均进行了基因测定分析，但结果显示只有在非西班牙裔的白人人群中的第19号位点(rs2070045)的单核苷酸变异型与AD的患病率有相关性(P=0.024 9)，余下的26个单核苷酸位点均没有显示出特异性差异(P＞0.05)。

于会艳等〔10〕对近几年有关SORL1与AD相关性分析的文献运用Meta分析的方法对SORL1基因的rs2070045位点基因多态性与AD的发病风险之间的关系进行统计后发现，文献中所涉及的11组不同种族人群中包括病例组2 927例，对照组3 869例。AD组合对照组rs2070045位点基因的多态性现象中变异基因型“GG”+“GT”的概率与常见的野生基因型“TT”频率比的OR值为1.19，95%可信区间为1.08～1.31，Z=3.39，P=0.000 7，等位基因频率合并OR值为1.17，95%可信区间为1.07～1.27，Z=3.67，P=0.000 2。该分析结果显示 SORL1基因rs2070045位点的单核苷酸多态性与AD患病风险相关。

Wang等〔11〕对中国北京的两所医院(北京宣武医院和北京老年医院)的AD患者进行了SORL1基因的rs1699102位点多态性分析，其中在宣武医院病例对照研究中，Logistic回归分析显示变异基因型“AA”+“AG”的概率与常见的野生基因型“GG”频率比的OR值为0.56，95%可信区间为0.34～0.92，P=0.023，在北京老年医院病例对照研究中，变异基因型“AA”+“AG”的概率与常见的野生基因型“GG”频率比的OR值为0.62，95%可信区间为 0.32～1.17，P=0.136;χ2检验结果显示宣武医院病例对照研究和北京老年医院病例对照研究中变异基因型位点(rs1699102)与AD的患病率有相关性(P=0.009 9，P=0.024)。

4 展望与前景

继ApoE被确认为AD独立的风险因素之后，SORL1基因是否与AD患者的发病率有显著相关性的研究逐渐成为热点，但大部分的报道主要局限于北欧人，西班牙人，非洲的美国人以及以色列的阿拉伯人，至今关于亚洲人群或者我国人群SORL1基因多态性与AD之间相关性的研究报道少之甚少。确定SORL1基因与我国人群中AD发病率之间的相关性仍需要大量样本得以证实。今后我们会基于前人研究，针对我国AD人群进行SORL1基因的多态性分析，以便于确定SORL1基因的哪些单核苷酸位点可作为AD的风险因素，以及进一步探讨这些变异型基因的表达是否影响APP的代谢过程，从而增加对AD发病机制的认识，以便找到更好的预防和治疗的途径。

1 Lone Tjener Pallesen，Christian Bjerggaard Vaegter，Sortilin and SorLA Regulate Neuronal Sorting of Trophic and Dementia-Linked Proteins〔J〕.Mol Neurobiol，2012;45(2):379-87.

2 侯 磊，贾建军，高 丽，SORLl基因与阿尔茨海默病的相关性〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2010;6(12):571-3.

3 De Strooper B，Annaert W.Proteolytic processing and cell biological functions of the amyloid precursor protein〔J〕.Cell Sci，2000;113(11):1857-70.

4 Andersen OM，Reiche J，Schmidt V，et al.Neuronal sorting protein-related receptor sorLA/LR11 regulates processing of the amyloid precursor protein〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2005;102:13461-6.

5 Joseph HL，Chulikavit M，Pang D，et al.Association between genetic variants in sortilin-related receptor 1(SORL1)and Alzheimer's disease in adults with down syndrome〔J〕.Neurosci Lett，2007;425(2):105-9.

6 Haass C，Selkoe DJ.Soluble protein oligomer sinneuro-degeneration:lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide〔J〕.Nat Rev Mol Cell Bio，2007;18:101-12.

7 Rogaeva E，Meng Y，Lee JH.The neuronal surtilin-related receptor SORLI is genetically associated with Alzhermer disease〔J〕.Nat Genet，2007;39(2):168-77.

8 Li Y，Rowland C，Catanese J.SORLI variants and risk of late-onset Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Dis，2008;29(2):293-6.

9 Lee JH，Cheng R，Schupf N，et al.The association between genetic variants in SORL1 and Alzheimer's disease in an urban，multiethnic，community-based cohort〔J〕.Arch Neurol，2007;64(4):501-6.

10 于会艳，秦 斌，周海滨.SORLl基因多态与阿尔茨海默病发病风险的Meta分析〔J〕.中华神经医学杂志，2008;12(7):1287-90.

11 Wang F，Shu C，Jia LF，et al.Exploration of 16 candidate genes identifies the association of IDE with Alzheimer's disease in Han Chinese〔J〕.Neurobiol Aging，2010;33(5):1014e1-9.