大脑中动脉供血区急性期脑梗死尿激酶超选择介入动脉溶栓17例

李 淼 陈广永 刘洪涛 王 捷 杨 宏 赵丛海

(吉林大学中日联谊医院神经外一科，吉林 长春 130033)

尽管脑梗死(CI)有着极高的复发率、致残率和病死率，但理论上讲，治疗急性脑梗死的基本方法主要是改善脑组织供血、保护缺血脑组织，减轻(或避免)各种继发性损害。为了获得理想的疗效，必须设法在缺血脑组织出现不可逆损害之前，尽早消除血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供血。其中在不同的诊疗方法中，脑梗死的急性期动脉介入溶栓被认为是最理想的治疗手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2010年1月至2012年6月急性期脑梗死患者17例，男10例，女7例;年龄40～66岁，平均50.29岁，其中有不良嗜好(长期嗜烟、嗜酒)者7例，高血压患者10例，糖尿病患者2例。17例均为突然发病，均以偏瘫、失语为首发症状，其中神志清醒者14例，嗜睡2例，昏睡1例。

1.2 病例入选及排除标准 入选标准:(1)发病6 h以内或病情呈进展性发展12 h内;(2)神经系统症状符合大脑中动脉供血区脑梗死;(3)头颅CT无颅内出血及早期梗死影像、头部MRI平扫+DWI示大脑中动脉供血区梗死;(4)脑血管造影发现大脑中动脉系统闭塞;(5)患者及家属知情并同意溶栓治疗。排除标准:(1)单纯感觉障碍或共济失调;(2)临床症状、体征很快明显改善;(3)有出血倾向的疾病史或术前凝血相(凝血酶时间、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间)不在正常范围内;(4)颅内动脉瘤、血管畸形;(5)颅内出血史;(6)近2个月内有过手术、外伤;(7)治疗前血压 SBP＞ 26.7 kPa(200 mmHg)，DBP ＞ 16 kPa(120 mmHg);(8)严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病病史;(9)血小板计数＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L。

1.3 溶栓治疗 采用seldinger技术穿刺股动脉，借助DSA图像进行跟踪。发现与病情相符的动脉闭塞后，插入微导管使其尖端贴近血栓，自动加压微量泵缓慢泵入尿激酶20万单位，20 min泵完。造影如显示未溶通，继续连续使用尿激酶20万单位。反复造影，如闭塞动脉仍未溶通或尿激酶使用达到60万单位，停止溶栓。溶栓后拔出导管与导管鞘，穿刺部位压迫15～20 min，待无出血后，无菌纱布局部加压包扎，送患者回病房，嘱患者下肢制动6 h，并严密监测患者病情变化，尤其注意患者意识状态、语言功能、肢体功能及足背动脉搏动情况等。

1.4 疗效标准 溶栓前后、14 d、21 d、3个月、12个月运用欧洲脑卒中评分(ESS)量表对神经功能恢复状态进行评价，运用Barthel指数对患者日常生活能力进行评价。评价标准:基本治愈:91～100分;显效81～90分;有效61～80分;无效＜50分。1.5 结果 溶栓后脑血管造影完全再通13例，部分再通4例，溶栓后14、21 d、3月及12个月随访栓塞2例。17例经溶栓治疗后无效4例，有效10例，显效3例，溶栓21 d后无效2例，有效6例，显效9例，溶栓3个月及12个月后无效1例，有效4例，显效11例，基本治愈1例。根据Barthel量表溶栓后3个月及12个月恢复良好的患者13例，轻残3例，重残1例。

2 讨论

目前关于脑梗死的诊疗方案包括溶栓方式、溶栓时间窗〔1〕、溶栓药物的选择及用量〔2〕、溶栓后复发防治等〔3〕。不同人均持有不同的治疗理念，但急性期尿激酶溶栓治疗被公认为最有效且实用的治疗方法。

关于溶栓治疗，较早的报道起于Mori，他认为6 h内溶栓，不仅使梗死灶缩小，神经功能恢复好，而且比较安全，溶栓药物主要作用于缺血半暗区脑组织〔4〕，而缺血半暗区仅存6～12 h，因此大多临床治疗时间在6～8 h;当缺血时间长，缺血后血管壁损伤明显，血管再通时即会出血。最近应用 MRI和PET等研究，认为3～6 h内溶栓治疗是十分有效的〔5〕。在不同的脑卒中研究中心，他们设定的溶栓时间窗亦有所不同，多数研究认为时间窗为6 h的溶栓出血率略高于3 h，但差异无显著性，不同个体对缺血的耐受能力不同其时间窗有个体差异。目前认为，颈动脉脑梗死动脉溶栓治疗的时间窗为3～6 h;基底节动脉、大脑后循环的梗死和侧支循环较好的前循环梗死可以适当延长时间窗。本研究中所有病例均为动脉溶栓，时间窗均为6 h，取得良好诊疗效果。

关于溶栓药物的选择，不同诊疗经验的人态度亦多有不同。到目前为止，溶栓药物经历了3代的发展。第1代为链激酶(SK)、尿激酶(UK)等;第2代有重组型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rscu-PA)、乙酞纤溶酶原链激酶复合物(APSAC);第3代有嵌合型溶栓剂(将 t-PA，scu-PA的二级结构进行基因工程杂交而得)、单克隆抗体导向剂及从动物如南美吸血蝙蝠唾液中分离出的、从细菌如金葡菌中提取的纤溶酶原激活物等。其中，第3代尚在研究发展中，目前已通过fl期临床试验。尿激酶(UK)是人血液中的尿激酶原在部分降解后从尿液中排出的一种丝氨酸蛋白酶，为血纤蛋白溶酶原激活剂，是非选择性溶栓药物。国内常用尿激酶静脉溶栓入血后直接作用于纤溶酶原，纤溶酶原主要溶解血栓成分中的纤维蛋白，尿激酶的 T1/2(14±6)min，T1/2过后，尿激酶迅速被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可维持6～8 h。rt-pA为选择性纤溶药物，一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，能选择性作用于血栓中的纤溶酶原，使之转化为纤溶酶而起到溶解血栓的目的，全身溶栓作用不明显，对人体无抗原性。通过重组技术生产的重组型rt-PA(rt-PA)是目前国际公认的可用于急性缺血性脑卒中治疗的溶栓药物，研究证实，rt-PA无论是在再通率还是在症状性颅内出血率等方面，与其他溶栓药相比，优势均非常突出〔6〕。但是，由于其高昂的诊疗费用，故未能广泛应用于临床，而出于同样的原因，本研究选择了尿激酶作为溶栓药物，取得良好效果。需要注意的是，有学者发现rt-PA受fos，zif268，BAD1等基因调控，当脑梗死患者并发癫痫时或受到高强度的刺激产生长时程增强(LTP)效应时，rt-PA的活性可能被诱导表达增强。因而提示在癫痫发作时使用rt-PA溶栓是危险的。所以rt-PA应用的安全性还有待于进一步的确定。

关于尿激酶的用法，目前仍无临床试验证明动脉给药优于静脉给药。尽管静脉溶栓局部药物浓度低，闭塞的血管开通率低于动脉溶栓，但全身静脉溶栓能使尿激酶持续的激活纤溶酶，降低纤维蛋白原，使机体处于低凝状态，对改善侧支循环、促进梗死后再灌注更为有利。且静脉溶栓简单、易行、快捷，价格较低更易为患者接受。但多数学者认为静脉溶栓对大血管的溶栓效果较差，故多提倡于弥散性微血栓的溶栓治疗时应用静脉溶栓。而超选择性动脉内溶栓治疗用药剂量小、局部药物浓度高、溶栓效果确切、再通时间短、对纤溶系统影响小、时间长，动脉给药可使血栓暴露在高浓度的溶栓药内，其浓度大于静脉给药的30倍;另外，通过血管造影，可以明确血管闭塞的情况和溶栓后血管再通的情况。因此，较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者。本研究中，采用大脑中动脉超选择动脉溶栓血管再通率较高，患者预后亦得以明显改善。也有学者认为急性期内用动、静脉联合溶栓治疗急性颈内动脉梗死可以提高血管再通率，但此结果仍需要进一步的循证医学临床试验来探索和证实。此外，非药物手段如机械溶栓、经颅多普勒(TCD)〔7〕或动脉导管超声探头辅助溶栓及血管成形术等研究也取得了可喜成果。其他如动脉内通过激光喷射高速盐水射流碎栓及线型回收装置，小样本报道安全有效。颅内出血是溶栓最危险的并发症，死亡率达50%，溶栓并发颅内出血的发生率为10% 左右，其发生率与治疗时机、药物剂量、未控制的高血压、脑水肿、高龄等危险因素有关。溶栓药物剂量越大，出血率越大。高龄(＞80岁)，可增加脑实质出血的机会;此外肝素、阿司匹林等到药物影响凝血时间也可增加出血的危险。再灌注损伤是溶栓的另一并发症，溶栓后过度灌注造成脑水肿，可形成颅内高压，神经功能损伤加重，多见于在3 h后溶栓的患者。此外，溶栓后血管再闭塞可增加病死率，其发生率可达10% ～20%。但本研究中，由于严格的病例筛选、充实的术前准备及术者的熟练操作，未发生1例术中及术后出血，保证了患者的良好预后。随访过程中有1例发生再次栓塞，究其病因与患者术后未能及时更正生活习惯及严格控制血压相关，从而导致预后稍差。此外，有研究证实溶栓治疗对大面积脑梗死治疗效果欠佳〔8，9〕，此类患者预后较差，大多数仍未中重度残疾。故Wartenberg〔10〕提倡对大面积脑梗死患者症状发生72小时内综合应用轻度的低温疗法(33℃ ～35℃)，高渗盐水(3%氯化钠)和静脉应用胰岛素(目标血糖4.6～6.1 mmol/L)可以使脑水肿的程度降到最低，但还有待于进一步研究。

1 Ghosh AK，Bradham WS，Gleaves LA，et al.Genetic deficiency of plasminogen activator inhibitor-1 promotes cardiac fibrosis in aged mice:involvement of constitutive transforming growth factor-beta signaling and endothelial-to-mesenchymal transition〔J〕.Circulation，2010;122(12):1200-9.

2 杨瑞民，张铭秋.急性脑梗死溶栓治疗的时间窗及其影响因素分析〔J〕.介入放射学杂志，2005;1014(5):465-7.

3 Hnggi D，Steiger HJ.The influence of cisternal and ventricular lavage on cerebral vasospasm in patients suffering from subarachnoid hemorrhage:analysis of effectiveness〔J〕.Acta Neurochir Suppl，2011;110(2):95-8.

4 陈新云，100例急性脑梗死尿激酶溶栓后复发血栓62例分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2011;314(5):50-1.

5 张微微.抗血小板聚集和溶栓治疗的利与弊〔J〕.世界医学杂志，2004;8(3):1-31.

6 董闽田，郑德泉，林锦标，等.磁共振血管成像评定静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效的价值〔J〕.临床神经病学杂志，2009;22(1):62.

7 Pettersen JA，Hudon ME，Hill MD.Intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke:areview of pharmacologic approaches〔J〕.Expert Rev Cardiovas Ther，2004;(22):285.

8 席绪明，何秋鸿.不同剂量尿激酶在急性脑梗死溶栓治疗中的效果比较〔J〕.西南军医，2011;313(2):271-2.

9 Teoh HL，Sharma VK，Ning C，et al.Late hemicranictomy after neurological deterioration for massive hemispheric infarction〔J〕.Cerebrovasc Dis，2008;25(Supp l 2):164.

10 Wartenberg KE，Reichelt C，Gahn G，et al.Hyperosmolar hypothermic nomrpglycemia for preventing cerebral edema after large hemispheric infarction-an ongoing feasibility study〔J〕.Cerebrovasc Dis，2008;25(Supp l 2):26.