阿尔茨海默病早期诊断研究及其热点可视化分析1992～2011

龚佳剑 刘玉婷

(首都医科大学图书馆，北京100069)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，是痴呆中的最常见类型，占所有痴呆的60%～80%［1］。AD发病率逐年增高，已成为世界上继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第4大死亡原因［2］。AD病理上以细胞外老年斑(senile plaques，SP)和细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NTFs)为主要特征［3］。AD早期不易被发现，病程渐进发展，逐步出现记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常等症状，生活能力下降，给家庭和社会都带来了诸多问题。目前主要依靠出现痴呆症状后，通过评估精神量表进行诊断，对于AD的治疗还局限于改善症状，无法逆转AD的病理过程［4］，因此AD的早期识别诊断和干预治疗尤为重要。

信息可视化是当前科学研究的一大热点，科学知识图谱的工具多种多样，目前比较流行的有Citespace［5］，社会网络分析软件 Ucinet、Pajek、Vosviewer［6］等，各个工具各有优劣。Citespace在突现词检测方面有优势，Ucinet在社会网络分析方面有特长，Vosviewer在研究热点可视化呈现上比较明晰［7］。本文基于文献计量学方法，应用可视化技术手段，综合应用各种工具分析阿尔茨海默病早期诊断的研究及其热点。

1 数据来源及分析方法

本文选取汤森路透的引文数据库Web of Science (SCI-EXPANDED)，以主题=(Alzheimer disease)AND (early diagnose* OR early detection)进行检索，检索日期为2012年3月21日，筛选文献类型为：研究论文、综述、会议摘要、编者按，共检出文献3 453条。

选取数据集进行清理后，基于文献计量统计，词共现、社会网络等分析方法，运用Bibexcel、Hiscite、Ucinet、Citespace、Vosviewer等工具，对阿尔茨海默病早期诊断文献发表的时间、国别、研究机构、作者、期刊及其研究热点等进行分析。

2 结果及分析

2.1 年度发展趋势

从1992年至2011年间阿尔茨海默病早期诊断领域研究文献数量持续增长(图1)。1996年之前，每年文献数量在100篇之内;随后1997至2006年，文献数量在100～200篇之间，稳步增长;2007年至2011年，文献数量增长速度明显加快，到2011年，年文献数已接近350篇。

图1 文献数量年度趋势图Fig.1 Annual trends of the articles number

2.2 国家分布及合作分析

当前在阿尔茨海默病早期诊断领域的研究国家有65个。主要国家有美国、英国、德国、意大利、日本、法国、瑞典、加拿大、澳大利亚、荷兰等。其中美国在该领域的研究占36.86%，是该领域研究的主要国家;英国、德国比率相对较高，分别为 11.87%、11.10%;意大利、日本、法国、瑞典、加拿大在5.0%～7.5%之间;澳大利亚、荷兰相对较少分别为4.22%、3.87%;以上列的十个国家占所有研究的99.03%。

由图2可以看出各研究国家之间的合作关系，美国与瑞士、比利时、荷兰、加拿大等多国有合作;德国、澳大利亚、英国、瑞士、比利时、瑞典、意大利等国之间合作相对较多;中国与美国、荷兰研究合作较多，日本与瑞典合作较多;加拿大与俄罗斯有合作。

2.3 研究机构分析

阿尔茨海默病早期诊断研究的机构有3 017个，分机构6 801个，排名前十位的机构如表1。

图2 国家合作关系Fig.2 Countries cooperation

从表1中可以看出，该领域的研究机构主要集中在美国，如加利福尼亚大学、哈佛大学、纽约大学、梅奥医院等;欧洲则以德国慕尼黑大学在该领域的研究发文数量较多;瑞典卡罗林斯卡学院也是一个重要的研究机构。

2.4 期刊分析

阿尔茨海默病早期诊断研究的来源期刊共有709种，引用期刊共有5 440种。部分来源期刊及高被引期刊如表2、3。

表1 前十名研究机构Tab.1 Top ten research institutions

通过表2、3可以看出《NEUROLOGY》、《NEUROBIOLOGY OF AGING》、《ARCHIVES OF NEUROLOGY》、《JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY》、《NEUROIMAGE》5种刊在该领域同时是发表文献较多的来源期刊和高被引期刊;《DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS》、《JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE》、《ALZHEIMER DISEASE＆ASSOCIATED DISORDERS》、《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》、《NEUROSCIENCELETTERS》发表该领域文献相对较多;《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA》、《BRAIN》、《SCIENCE》、《LANCET》在该领域被引频次较高。

表2 前十名来源期刊Tab.2 Top ten journals

表3 前十名高被引期刊Tab.3 Top ten cited journals

选择被引频次大于1 000的前31种刊，其共被引图谱如图3。被引频次大于3 000的期刊中，《ARCHIVES OF NEUROLOGY》、《ANNALS OF NEUROLOGY》、《JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY》的中心度较高，和其他刊的共现频次较高，《NEUROLOGY》、《NEUROBIOLOGY OF AGING》、《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA》中心度较低。其次被引频次在2 000～3 000之间的期刊中，《BRAIN》、《DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS》中心度较高。被引频次在1 000～2 000之间的期刊中，《NEURO-PSYCHOLOGIA》、《NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》、《LANCET NEUROLOGY》中心度较高。可以看出被引频次较高的刊，通常影响因子较高，有的中心度程度并不高，做该领域的研究也应该注意参考该领域中心度较高的期刊。

图3 高被引期刊共被引图谱Fig.3 Highly cited journals co-citation map

2.5 作者分析

在阿尔茨海默病早期诊断方面发表研究的作者中共有11 446位，在178 156个引文中，共引用第一作者39 512位。前十位的高产作者及高被引作者详见表4。

发文数＞20篇的前33位作者的合作情况详见图4。

表4 高产作者及高被引作者Tab.4 Top ten authors and cited authors

由图4可以看出发文数较高的作者之中，瑞典作者Blennow K发表文献最多，同时中心度最高，合作非常明显;德国Hampel H也是该领域的一个重要的作者，合作情况也相对明显;澳大利亚的Hodges J R发文数量较多，但其合作性不明显，处于边缘，荷兰的Scheltens P发表文献较多，同时合作比较明显;美国作者较多，基本在本国内部合作，中心度基本处于平均水平。

2.6 热点分析

统计分析文献数据集中关键词共13 238次，关键词4 614个。

通过近20年文献关键词排序，可以看出阿尔茨海默病、痴呆、轻度认知障碍(MCI)、额颞叶失智症、帕金森病、血管性痴呆是该领域研究的重点主题。与之相应的诊断技术如磁共振成像(MRI)、生物标志物、脑脊液检查(CSF)、诊断方法、β-淀粉样蛋白(A beta)、正电子发射断层扫描技术(PET)、载脂蛋白E(ApoE)、海马区等是重要研究内容。该领域研究同时比较关注老年人、认知、记忆、神经心理学诊断等内容。

选择出现频次大于6的关键词共261个，关键词共现图谱详见图5。

图4 高产作者合作图Fig.4 High output authors collaboration map

表5 高频关键词Tab.5 High-frequency keywords

图5 关键词共现图谱Fig.5 Keywords co-occurrence map

当前阿尔茨海默病早期诊断研究主要有3方面内容。即①与阿尔茨海默病相关的痴呆、病症以及初步筛查诊断技术，如轻度认知障碍、额颞叶痴呆、帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆症、额颞叶变性、皮质基底节变性、原发性进行性失语、词义性痴呆、进行性核上麻痹、神经病理学变化、早发性痴呆、老年斑、神经心理学测验、鉴别诊断、区域性脑血流、中风等内容;②主要是生物标志物、其他标志物水平及基因标识研究，如脑脊液(CSF)中的总体tau蛋白(t-tau)、磷酸化Tau蛋白(p-tau)、血液中的生物标志物、淀粉样前体蛋白(APP)、β-淀粉样蛋白(A beta)、载脂蛋白E (ApoE)、神经原纤维缠结、基因表达、Presenilin-1基因、氧化应激、免疫组织化学、钙、铁含量等内容;③主要是诊断探测的功能影像技术手段研究，磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、CT、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、结构性磁共振造影图(structural MRI)、PET、单光子发射断层扫描(SPET)等技术。

该领域研究热点轻度认知障碍(MCI)早期检测、磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、认知、生物标志物、脑脊液(CSF)、β-淀粉样蛋白(A beta)、PET等是研究最多的热点内容;其次如神经心理学、额颞叶痴呆、ApoE是相对较热内容;同时图像的边缘部分如P300检测、tau蛋白、PIB等内容也是该领域重要相关内容，详见图6。

图6 研究热点Fig.6 Research hotspot

2.7 历年研究趋势

应用Citespace的Timezone绘制时区图(图7)，可以看出一直以来早期阿尔茨海默病、痴呆以及相关诊断研究是该领域的研究基础。1996～1999年、2001～2004年，突现词出现相对集中，主要体现在早期的诊断及技术;2005年生物标志物、FDG-PET技术、语义痴呆、β-淀粉样蛋白比较突出;近年来，主要是在20世纪90年代的理论基础研究之上，结合2000年来出现的新技术手段，尤其是2005年以来的技术，并有所突破，突现词上体现为A beta蛋白、CSF标志物、匹兹堡复合物(PIB)显影技术以及神经心理学等内容。

3 总结

阿尔茨海默病研究的早期识别与诊断已成为国内外医学领域研究的重点和难点，基于对国外该领域研究文献的可视化分析，生物标志物、脑脊液标志物、影像学技术等内容是当前的研究热点。建议领域内科研工作者关注高影响因子的核心期刊，同时也关注行业领域内引用较高的期刊;重视领域内跨学科、跨国别的科研合作;科研工作者可以应用可视化图谱技术探测领域内细分热点、发现研究前沿，需要注意相关内容之间的关联、图像的解析。

图7 研究趋势图Fig.7 Research trends

［1］ Mebane-Sims I.2009 Alzheimer’s disease facts and figures［J］.Alzheimer’s＆Dementia，2009，5(3)：234-270.

［2］ 门楠，蒋常文.阿尔茨海默病治疗手段的研究进展［J］.医学综述，2011，(24)：3734-3735.

［3］ 郑妍鹏，何金生，洪涛.阿尔茨海默病体液生物学标记物研究进展［J］.中国科学(C辑：生命科学)，2009，(9)：821-829.

［4］ 高中宝，吴卫平.阿尔茨海默病早期诊断生物标志的研究现状［J］.中华保健医学杂志，2012，(1)：70-73.

［5］ Chen C.Visualizing Patterns and Trends in Scientific Literature［EB/OL］.(2004-09-13)［2012-07-02］.http：∥cluster.cis.drexel.edu/～cchen/citespace/.

［6］ Eck N J，Waltman L.Software survey：VOS viewer，a computer program for bibliometric mapping［J］.Scientometrics，2010，84(2)：523-538.

［7］ Eck N J，Waltman L，Dekker R，et al.A comparison of two techniques for bibliometric mapping：Multidimensional scaling and VOS［J］.J Am Soc Inform Sci Tech，2010，61 (12)：2405-2416.