转化医学研究领域的研究前沿与演化路径分析

黄芳

(首都医科大学图书馆，北京100069)

转化医学是一种循环式科学体系，是建立在基础研究和临床应用开发间的双向转化通道;它遵循循证医学的原理和以患者为中心的理念，倡导知识间交叉整合、学科间通力协作，努力促进基础研究成果的快速、高效临床转化与及时反馈，为疾病诊疗和防治提供新的策略和手段［1］。自2003年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)提出“转化研究”(translational research)这一概念后，转化医学成为医学领域的热点话题。目前，转化医学已经引起了各个学科领域专家的重视，每年都会产生大量关于转化医学的文献。

研究前沿［2］是正在兴起的理论趋势和新主题，它是一组突现的动态概念和潜在的研究问题，某个领域的研究前沿是由科学家积极引用的文章所体现的。研究前沿的知识基础是它在科学文献中(即由引用研究前沿术语的科学文献所形成的演化网络)的引文和共被引轨迹。目前基于Web of Science的数据，利用Citespace软件，对某学科领域进行可视化分析是近年情报研究的热点，并取得了极具价值的成果。本文拟通过Citespace对转化医学研究领域的关键文献进行深入的分析，以期有益于我国转化医学的研究工作。

1 原始数据来源与研究方法

本文研究数据来源于Web of Science，时区选择为2006～2012年，检索式为7个转化医学出版物的文章，还包括了标题=(translational research)OR标题=(translational medicine)OR标题=(translational science)OR标题=(Bench to Bedside)OR标题=(bedside to bench) OR标题=(translational study)的文章，共下载数据5 745条，数据下载日期为2012年5月16日。

采用的分析软件是美国华裔科学家陈超美博士基于Java程序语言开发出的科学文献分析与知识图谱可视化软件Citespace，它通过对科学文献题录数据(特别是引文数据和关键词数据)的分析和处理，通过图谱展现出科学发展的演化趋势以及科学发展的前沿领域［3］。科学知识图谱分析属于信息计量学范畴，主要包括引文分析法、词频分析法、社会网络分析方法等。

2 结果

将下载的数据全部导入Citespace软件，时间选择2006～2012年，时间跨度选择1年，c(文献被引频次)，cc(2篇文献的共引频次)，ccv(文献的共引频次)阈值设置选择默认阈值。对每年被引次数为前30篇的文献进行分析。最后根据分析研究的需要，选择相应的网络节点进行深度分析。

2.1 基于被引文献的关键路径分析

如果说知识通过引文来进行流动，那么经常用到的引文，远比几乎发挥不了作用的引文更为重要。在所有可能的引文链中，人们经常利用网络算法来计算最为重要的路径并定义了最为关键的路径，即“关键路径”［4］。我们利用软件构建了引文网络。选定节点类型为“cited reference”，得到了被引频次最高的文献和经过tf*idf(词频－逆文档频率)聚类，用title terms来对各个类进行标签，详见图1。

图1 基于文献共被引所得到的节点聚类图Fig.1 Clusters and codes network of translational medicine cited references

经过Citespace自动聚类，这些文献分成了31类，每个子类都代表着转化医学领域的一个小的分支，如心脏再生(cardiac regeneration)、基因多态性(gene polymorphism)、肿瘤表观遗传(cancer epigenetic)、下咽鳞状细胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma)、一体化高通量测序技术(integrative high-throughput sequencing)、数学建模(mathematical modeling)等，这些分类有重复，有交叉。但是我们分析的重点是关键文献，因此，得到被引频次大于33次的10篇关键节点文献的详细信息，详见表1，并绘制出了转化医学研究领域文献共引网络节点的时区视图，详见图2。

表1 转化医学研究领域引用次数最高的前10篇文献Tab.1 Top 10 articles with the highest number of citation in the fields of translational medical research

图2 转化医学研究领域文献共引网络节点的时区视图Fig.2 The time zone view of translational medicine cited references network

结合上面的图2，对这10篇文献进行详细分析，即可梳理出转化医学领域大致的演进路径。

第1篇文章是2000年由美国加利福尼亚大学旧金山分校生物化学与生物物理学专家Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在《Cell》上撰写的题目为：《肿瘤的特征》一文［5］，阐明了肿瘤细胞的6个基本特征，即：自给自足的生长信号;抗生长信号的不敏感;回避凋亡;潜力无限的复制能力;持续的血管生成;组织浸润和转移。这一肿瘤学经典综述很快被生命科学工作者和教科书大量引用，对肿瘤学的研究产生了重要的影响。2000年的第2篇文章是《实体瘤的疗效评价新标准》［6］，作者是Therasse P和S.G.Arbuck等。1979年世界卫生组织确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准，但它存在着一些问题。1994年欧洲的EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)、美国NCI(National Cancer Institute )和加拿大NCI在WHO疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，1998年10月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。他们在WHO疗效评价标准的基础上进行了修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法。实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)首次在1999年美国的临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)会议上介绍，并在2000年的《JNCI》杂志上正式发表。前面两篇文章说明转化医学产生的背景是肿瘤学的研究与发展。

2001年重要的文献是《骨髓细胞用于梗死心肌再生》一文［7］。该篇文献提出用干细胞“骨髓细胞”移植到心肌细胞能改善冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)的结果，它是用大鼠做的实验研究。骨髓移植是干细胞在临床中较为成功的应用。

2003年，Sung N S等［8］发表了《国家临床研究事业面临的核心挑战》一文，他提出了科研成果转化为临床应用主要的2个障碍，并且提出了临床研究面临的4个挑战：公共参与、信息系统、专业人员培训、资金等。并提供相关的建议：通过具体相关群体解决上述问题;邀请更多的人参与以改善美国临床研究事业整体表现为目的的多方会谈。这说明从2003年开始转化医学的思想已经萌芽。

2004年的文献是Hurwitz H等［9］发表的《贝伐单抗联合伊立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸治疗转移性结直肠癌》的文章，该篇文章提出血管内皮生长因子(vascular endothelial grouth factor，VEGF)是影响肿瘤新生血管形成的最重要因素，VEGF成为结直肠癌抗血管生成治疗的重要新靶点。贝伐单抗是阻断血管内皮生长因子的单克隆抗体，该篇文章提出用贝伐单抗联合化疗来治疗转移性结直肠癌，这表明靶向血管内皮生长因子治疗肿瘤是转化医学研究的重要内容。

2005年的文章是美国NIH的主任Zerhouni E A等［10］发表的《转化和临床医学—展望未来的时代》一文，他在这篇文章中提出NIH发展的3步路径：①首先明确通过新方法来虚构生物体系规则的复杂性;②努力通过降低文化及管理的阻力来取得进步;③对临床研究实验进行工程体系再造。同时他指出转化医学和临床医学研究是整个生物医学研究的核心组成部分，但是目前他们遇到一些困难。NIH的远景目标是激发转化医学和临床医学的发展，确保这些学科保持创新的动力。这篇文章受到了医学界广泛的关注。

2006年的文章是Takahashi K等［11］发表的《在确定参数条件下从大鼠胚胎细胞和成年鼠成纤维细胞组织培养诱导多能干细胞》，这篇文章提出通过向小鼠成纤维细胞添加与DNA特定位点结合的4种转录因子，将成纤维细胞再程序化为多能干细胞。这是干细胞研究技术的一个重要突破。

2007年的文章是Westfall J M等［12］发表的《基于实践的研究-NIH地图上的蓝色高速公路》一文，该文提出NIH的蓝图更加关注将基础研究迅速转化成对人的研究，并通过这些试验和治疗能够提高给患者带来好处的临床实践。目前需要解决科学发现与临床广泛应用之间的障碍，通过广泛的基于实践的研究解决上述问题。同时提出循序渐进的转化医学的3个步骤：T1转化到人，T2转化到患者，T3转化到实践。该篇文章提出的3T步骤，在转化医学研究中应用的非常广。

2008年的文章有2篇，一篇是Woolf S H等［13］撰写的《转化医学的含义及意义》一文，他们对转化医学的含义及研究模式进行了定义，将转化医学研究分为从实验室到临床和将研究转化为实践2类。该篇文章指出转化医学的实质是构建基础科学与临床医学的界面，转化医学的最终目标是形成新的有前景的医疗方法，应用于临床实践与公共卫生方面，因此转化医学事业非常重要。目前对健康服务研究者和公共健康研究者来说，转化医学的研究就是将其研究转化成实践，也就是确保这些新的治疗方法与研究知识能够确实接触到患者并争取能应用到那些需要的人群中。另一篇文章是《2008年肿瘤统计》［14］，这篇文章提出2004年美国肿瘤患者的病死率比1990年下降了18.4%(男性)和10.5%(女性)，同时指出虽然肿瘤的病死率下降了，但是在85岁以下的人群中，肿瘤的病死率仍然比心脏病高。

以上10篇文章中关于肿瘤的文章有4篇，这说明转化医学关注的重要视野是肿瘤的研究，从关注科学研究转化到对具体疾病的临床研究。其中，有2篇文章是关于干细胞的研究，4篇文章是关于转化医学的综述性文献，这4篇文章都是经典的文献，它们指出了转化医学的含义和发展方向。

2.2 基于突变文献的研究前沿分析

CitespaceⅡ的新特点与3个中心概念相关：突变探测，中间中心性和异质网络。CitespaceⅡ把研究领域概念化成研究前沿和知识基础间的映射函数，在这个映射函数概念框架下创建的这3个概念对解决以下3个问题非常重要：①识别研究前沿的本质，②标注研究领域，③ 及时识别新趋势和突变［2］。为了更好地识别出转化医学研究领域的新趋势和突变，应用该软件，对所有的引文突现率进行分析，得出2011年至2012年引用突增的前几篇文章，详见表2，从而得到转化医学研究领域的研究前沿。

从这8篇文章可以看出，第1篇［15］和第3篇［16］都是Jemal A等作者关于美国肿瘤统计的数据，这和引用次数最高的第10篇文章都是一个系列，都是美国肿瘤协会关于美国每年的新增肿瘤患者数和病死率等数据。看来这些数据都是转化医学研究者用到的最多的数据。

第2篇文章是Hanahan D等［17］在2000年的文章《肿瘤的特征》研究成果的基础上更进一步研究的结果，2011年，他们在《Cell》上发表的文章题目为《肿瘤的特征：下一代》。这篇文章简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展(例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等)，并且将6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为：避免免疫摧毁、肿瘤促进炎性反应、细胞能量异常、基因组不稳定和突变。并且将过去的一个特征回避凋亡调整为抵抗细胞死亡。这篇文章一发表，便被研究者大量地引用。

表2 2011和2012年引用率突增的文献Tab.2 Laterature that had abrupt increase in citation rates in 2011 and 2012

近2年引用突增的第4篇、第5篇和第8篇文献都是关于黑色素瘤治疗的文章，第4篇是Hodi F S等［18］的《用易普利姆玛提高转移性黑色素瘤患者的生存率》一文。易普利姆玛是一种重组的全人源免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，可结合CTLA4并阻断CTLA4与CD80或CD86的相互作用，因此用该药物可以提高患者的生存率。第5篇文章是《抑制转移性黑色素瘤中突变、活化的BRAF》［19］，第8篇文章是《用Vemurafenib提高黑色素瘤的生存率》［20］。这2篇论文都是对黑色素瘤患者携带丝氨酸苏氨酸蛋白激酶B-RAF编码基因突变的治疗方案，一个是用PLX4032治疗，另一个使用Vemurafenib治疗。它们都是个性化治疗和基因组分型选择药物，将推动人类继续研究合适的基因型治疗药物，具有重要意义。在西方白人中，恶性黑色素瘤的发生率比较高，也是一直受到关注的对象。

第6篇文章是Kwak E L等［21］的《非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶抑制》，非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，虽然此类型的肺癌增长相对缓慢，但因发现时往往已到晚期不能手术而致死性较高。间变性淋巴瘤激酶抑制剂Crizotinib是一种靶向治疗的晚期药物，可阻断间变性淋巴瘤激酶基因(非小细胞肺癌一型中的发病单因素)表达，从而对大多数的患者来说可缩小肿瘤或者稳定病情。该篇文章也是关于肿瘤个性化用药方面的文献。

第7篇文章是Collins F S［22］的《重组转化医学：正是时候》，该篇文章指出，虽然疾病的分子致病机制得到了快速的进展，但是把基础的生物医学研究转化成安全有效的临床应用还是进展缓慢。为了促进转化医学的创新，美国国家健康中心(NIH)将建立一个新的机构：国家转化医学促进中心。这个机构的使命是催化新方法和新技术的产生，这些方法和科学技术将在范围广泛的疾病条件下促进疾病的诊断和治疗。2011年9月16日，美国白宫在一项声明中提到了这个项目，并且表示美国总统支持建立这一研究机构。这篇文章的大量引用，说明转化医学的重要性和美国加强转化医学研究的决心。

以上8篇文章，有7篇都是关于肿瘤的研究，说明最近两年转化医学研究中最重要的方向是肿瘤的研究，包括个性化用药、基因分析等方面。最后还有一篇文章是关于美国国家转化医学促进中心建立的文献，说明美国将采取实质性的行动来支持和加强转化医学的研究。以上8篇文章都是转化医学的研究前沿领域。

根据以上8篇文章，结合这些文章的具体内容，画出转化医学的研究前沿，详见图3。

3 结论

本文通过Citespace对转化医学研究领域的关键文献进行了深入的分析，结合关键词的研究，揭示了转化医学研究领域最近几年来引用次数最高的10篇文献，同时还对2011-2012年引用率突增的8篇文献进行了分析，揭示了转化医学研究领域的发展、演进与研究前沿，讨论了研究的主要方面，主要分析结果如下：

(1)肿瘤的研究一直是转化医学研究的重点：其中乳腺癌、黑色素瘤和前列腺肿瘤又是重点研究的内容。从肿瘤的特征、肿瘤的治疗效果、肿瘤的靶向治疗、肿瘤发生率与病死率的统计等研究表明，转化医学的重要任务是把实验室的研究成果应用到临床来治疗肿瘤，提高存活率，延长人类寿命，提高生活质量。近两年来，黑色素瘤的个性化用药与基因分型选择药物是大家研究的重点领域。

图3 转化医学研究的前沿领域Fig.3 Front field of translational medicine

(2)干细胞的转化研究也是转化医学的重点：目前应用干细胞的临床研究，包括用骨髓移植来治疗疾病等是首要研究的问题。干细胞技术还需要进一步应用到临床。

(3)转化医学在临床医学研究中占有重要的地位：转化医学和临床医学研究是整个生物医学研究的核心组成部分。转化医学研究是多学科交叉融合的领域，目前在肿瘤、心血管疾病、糖尿病、干细胞、药物靶向治疗、个性化治疗疾病、基因多态性、再生医学、生物标志物等方面都开展了研究。

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