红花注射液致过敏性休克16例文献分析

2012-01-25葛红星刘艳红雷招宝

中成药 2012年9期

葛红星，刘艳红，雷招宝

(1.丰城市人民医院，江西丰城331100;2.南城县人民医院，江西南城344700)

红花Carthamus tinctoriusL.为菊科草本植物，性平，温，归心、肝经，主要功效为活血通经，祛瘀止痛。红花注射液是由红花经加工提取的为黄红色至棕红色灭菌水溶液，其成分比较复杂，但主要成分为红花苷、新红花苷、红花黄色素和红花醌苷等具有扩张冠脉血管、降低血管阻力、增加脑血流量、抑制血小板聚集、增加与改善纤维蛋白溶酶活性、防止血栓形成及促进血栓溶解等作用，同时降低血黏度，提高耐缺氧能力，对缺血缺氧状态下的脑组织有保护作用，减轻脑水肿、维护脑循环自动调节作用，改善脑功能，是治疗缺血性脑血管病的理想药物。临床主要用于闭塞性脑血管、冠心病、脉管炎等疾病的治疗。另外也可用于糖尿病周围神经病变、肺心病、高脂血症、腰椎间盘突出、慢性肾功能衰竭等其他疾病的辅助治疗［1］。近年来随着应用范围和使用频率的增加，其不良反应(ADR)的病例报告也在增多。为探讨红花注射液所致过敏性休克的临床特点与一般规律，通过文献检索，收集国内中文医学期刊有关过敏性休克的病例报告，并进行调查与分析。

1 资料与方法

通过检索《万方数据医药信息系统》(1998年1月—2011年4月)、《中文科技期刊数据库》(1989年1月—2011年4月)、《中国全文期刊数据库》(1989年1月—2011年4月)，以“红花注射液”、“休克”、“过敏反应”等为检索词进行检索。下载病例报道原文，剔除综述文献和重复病例报告以及患者年龄、性别、用药方法、用药剂量等资料不全的病例报道，共获得有关文献14篇16例［2-16］。打印出病例报告原文，对原文中患者的性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、发生过敏性休克的时间、临床表现、恢复时间及转归等进行记录，汇总分析。

2 结果

2.1 年龄、性别及过敏史情况16例红花注射液所致过敏性休克病例报告中，男5例，女11例，年龄最小者24岁，最大68岁，其中年龄≤40岁的5例，41～68岁的11例。无药物过敏史者8例，未提及食物及药物过敏史者7例，丹参注射液过敏者1例。

2.2 原患疾病分布冠心病3例，前间壁心肌梗死、眼底动脉硬化、腔隙性脑梗塞、骨折各2例，心肌缺血、颈椎间盘突出症、慢性乙型肝炎、慢性肾功能不全、特发性肺间质纤维化各1例。

2.3 给药途径、溶媒及给药剂量情况16例均为静脉滴注给药。其中红花注射液加入5%或10%葡萄糖注射液静脉滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注5例(31.3%)，另有1例(6.2%)所用溶媒不详。每次给药剂量:20 mL 11例(68.8%)，10 mL及40 mL各2例(12.5%)，15 mL 1例(6.2%)。

2.4 过敏性休克发生的时间所有16例过敏性休克患者均在用药中发生。时间长短不一，最快为3 min，最迟为连续用药4 d后才发生，用药30 min以内出现者13例(81.3%)，30 min以后出现者3例(18.7%)。13例(81.3%)首次用药发生，2例(12.5%)在连续用药2 d以上才出现，1例(6.2%)连用16 d后，停用28 d，再次使用出现。

2.5 抢救措施及预后发生过敏性休克后立即停止输液、吸氧，并同时给予肾上腺素、地塞米松、异丙嗪、多巴胺等药物抗休克治疗后，16例患者均恢复正常，其中1 h内恢复正常者10例(最快10 min内恢复正常)，2～48 h内恢复正常者6例。

2.6 过敏性休克累及系统－器官及临床表现红花注射液引起过敏性休克的临床表现主要以循环系统、呼吸系统、皮肤黏膜症状多见，见表1。

表1 红花注射液致过敏性休克的临床表现

3 讨论

3.1 过敏性休克与患者性别、年龄和原患疾病的关系红花注射液发生过敏性休克与患者的性别和年龄有一定的关系。16例患者中，男、女比例为1∶2.2，女性多于男性。年龄方面以41～68岁居多，可能与该年龄段人口多，心脑血管系统疾病好发于此人群有关。同时也可能跟中、老年人各器官机能衰退，清除率下降，药物阈值变窄，易发生蓄积等有关。

16例患者原患疾病中，以心脑血管疾病者居多，说明临床上大多数还是能按照药品说明书规定的适应症合理选药;但是也存在超适应症用药，虽然临床研究红花注射液在其它疾病治疗方面有一定作用，但缺乏大量的试验数据，并且未载入药品说明书中，因此临床医生还是要按照国家食品药品监督管理局批准的说明书中规定的适应症，不要擅自扩大适应症范围，除非经有关部门批准，否则发生不良反应或不良事件要负法律责任。

3.2 过敏性休克与给药途径、给药剂量及所用溶媒的关系上述病例致过敏性休克均为静脉滴注。16例患者中，14例(87.5%)静滴给药剂量在说明书规定的范围内(每日剂量为5～20 mL)，说明过敏性休克发生率跟使用剂量无显著关系，但使用量为20 mL时出现者最多(68.8%)，这可能与临床使用该剂量频率高有关。

说明书规定，静脉滴注时一般用5%或10%葡萄糖注射液做溶媒，除伴有糖尿病等特殊情况时，可改用0.9%氯化钠注射液。16例患者中，加入5%或10%葡萄糖注射液静脉滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注5例(33.3%)，说明溶媒跟过敏性休克的发生有一定的关联，并且跟黄镜娟等［17］提出的红花注射液最好不要用0.9%氯化钠注射液配制不相符，至于其确切的原因还待进一步研究。

3.3 引起过敏性休克的机制红花注射液所致过敏性休克以30 min以内出现者13例(81.3%)居多，说明以速发型为主。其发生过敏性休克机制可能跟以下几点有关:①红花注射液中所含成分较多，目前已分离出10余种化合物，其中可能存在多种致敏成分，并且脂溶性成分导致过敏反应的强度最大［18］;②在制备过程中，由于提取、分离技术不同，可能存在如杂质、微粒、内毒素等致敏物质;③跟辅料有关:红花注射液成分复杂，为了保证制剂的澄明度及稳定性，故常加入吐温80作为增溶剂。然而吐温80可引起RBL-2H3细胞脱颗粒释放组胺引起过敏反应，并且跟其含量有关［19］。④中药的稳定性差，在运输、储存过程中不妥，都可使有害成分增加，从而产生不良反应。

3.4 合理使用红花注射液的几点建议

3.4.1 正确认识中药注射剂的安全性、选择用药人群并仔细询问用药过敏史不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，要认识到中药注射剂的给药途径、疗效作用、安全性等已不同于传统汤剂，改变中药注射剂“无毒”的观念。有报道［20-21］口服和泡服红花后出现严重过敏反应，应该引起注意。对红花注射液过敏者应禁用。过敏性体质及对食物与药物有过敏史或过敏家族史的患者应慎用。临床医生在给患者使用前一定要详细询问患者的药物或食物过敏史。对特殊疾病的患者用药要极其慎重，如合并出血的患者，因红花注射液能扩张血管，抑制血小板聚集，同时增加血流量，使血流对管壁的冲击力加大，致再出血的几率增高［22］。

3.4.2 选择合适的给药剂量及控制给药速度红花注射液说明书规定:治疗闭塞性脑血管疾病，静脉滴注，一次15 mL，用10%葡萄糖注射液250～500 mL稀释后应用，一日1次。冠心病静脉滴注，一次5～20 mL，用5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL稀释后应用，一日1次。脉管炎，肌肉注射，一次2.5～5 mL，一日1～2次。本组调查中，有2例使用了40 mL，用药剂量超出说明书推荐的剂量。已有研究［23］证实超量使用会导致稀释后不溶性微粒显著增加且超出《中国药典》规定，而不溶性微粒本身即可导致过敏样反应。同时超量使用还会使药液浓度增大，容易引发由药理作用增强所致的不良反应。

说明书中推荐儿童及年老体弱者以20～40滴/min为宜，成年人以40～60滴/min为宜，同时要嘱咐患者及家属不得自行调快滴速，否则容易出现不良反应。建议第一次静滴红花注射液的患者应在医院注射，且须有专人陪护，30 min以内要严格控制滴速。

3.4.3 加强用药过程中的观察及输液完后的教育红花注射液所致过敏性休克均在用药过程中出现，其中用药30 min以内出现者13例(81.3%)，表明红花注射液所致过敏性休克多在短期内发生，提醒医护人员对用药过程中30 min以内应重点观察。以便发现问题能及时采取相应的治疗措施。另外，有1例患者在连续用药16 d，停用28 d后，再次用药即发生过敏性休克［14］，因此对多次用药后，再次使用的患者也应密切注意。对于输液完后的患者，临床医务人员有责任提醒患者仍随时注意身体反应，如有不适应及时就诊，以减少不良反应事件的发生。

3.4.4 注意与其它药物的配伍由于红花注射液为一纯中药制剂，里面成分复杂如与其它药物配伍，不但会增加输液中的微粒和含细菌内毒素量，还可能因药液的pH值改变，或发生物理、化学反应，产生变色、浑浊、沉淀等使药物的成分发生变化［24］，致不良反应的发生，因此建议单独使用。董雅珍［25］报道1例红花注射液与丹参注射液联用诱发多脏器损伤。

3.4.5 加强红花注射液的质量控制与制备工艺的改进建议厂家在生产过程中，严把质量关。同时要求厂家不断改进工艺，尽可能去除多余杂质和微粒，提高纯度，将导致过敏反应的制剂因素降至最低。另外积极推进《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》，以便国家食品药品监督管理局统一提高中药注射剂标准。