中成药说明书中“药物警戒”内容的问题分析及建议

2012-01-25赵海平廖正根罗云张婧宋民宪杨明江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室江西南昌330004

中成药 2012年9期

赵海平，廖正根，罗云，张婧，宋民宪，杨明(江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004)

“药物警戒”是国际通用名词，包括药品不良反应等内容在内的药品安全性信息，是临床安全合理用药的基础。药品说明书则是指导医生、药师或患者合理使用中成药最重要的依据。西药说明书中有关“药物警戒”的信息描述详尽，药理毒理及相互作用等信息比较全面，而这些至关重要的安全性信息，在中成药说明书中却相对偏少［1-3］。

目前，中成药与其它药物的联合应用是一种必然趋势，而就药物联合应用后的有效性而言，药物间相互作用的安全性问题却未引起足够的重视。为了保障中成药临床的安全合理应用，促进其说明书中“药物警戒”内容的规范化表述，笔者对中成药存在的药物相互作用该问题进行了初步分析。

1 中成药说明书中药物相互作用概述、存在问题及原因

1.1 中成药说明书中有关药物相互作用的内容概述针对目前市售中成药说明书中有关药物相互作用的表述内容，可以从联用对象和联用目的两个方面进行如下归纳。

1.1.1 从联用对象可分为

(1)联用对象为其他中药或中成药的，如:白及膏/颗粒/糖浆→“不宜与乌头类药材同用”，人参固本口服液→“不宜同时服用黎芦、五灵脂、皂荚或其制剂”，羚翘解毒口服液→“不宜同时服用滋补性中成药”，小儿清咽冲剂→“可加服藿香正气丸或六一散”，冠心生脉口服液→“可加服少量清火药”，二仙丸→“宜与和合丸合用”。

(2)联用对象为西药的，如:盾叶冠心宁片→“急性发作时，可加服硝酸甘油片”，尿毒清颗粒→“可与对肾功能无损害的抗生素、化学药降压、利尿、抗酸、降尿酸药并用”，福寿草片→“不宜与洋地黄类药物或钙剂同用”，珠芽蓼止泻胶囊→“不宜与乳酶生配伍使用”。

(3)联用对象没有明确是中药或西药的，如:康莱特注射液、野菊花注射液、丹红滴注液、丹香葡萄糖滴注液及丹参滴注液→“不可与其他药物合用/同一容器内使用”，沙棘片→“本品不宜与碱性药物同时服用”，益中生血片、新血宝胶囊、疏清颗粒、健脾生血颗粒、健脾生血颗片→“勿与含鞣酸类药物合用”，甘芍消渴片→“有急性感染或酮症酸中毒者不宜单独使用本品”。

1.1.2 从联用目的可分为

(1)避免联用后减弱疗效或产生毒性。如:上述的“不宜同时服用滋补性中成药”，“不宜与乳酶生配伍使用”，“不宜与碱性药物同时服用”，“勿与含鞣酸类药物合用”，“不宜与乌头类药材同用”，“不宜与洋地黄类药物或钙剂同用”，“不可与其他药物合用/同一容器内使用”等，都提示联用不当会减弱疗效或产生毒性。

(2)通过联用增强疗效。如:“可加服藿香正气丸或六一散”，“可加服少量清火药”，“宜与和合丸合用”，“急性发作时，可加服硝酸甘油片”，“有急性感染或酮症酸中毒者不宜单独使用本品”，“可与对肾功能无损害的抗生素、化学药降压、利尿、抗酸、降尿酸药并用”等，都是提示通过联用可以增强疗效。

1.2 中成药说明书中有关药物相互作用部分存在的问题

1.2.1 没有药物相互作用表述内容的品种占整体比例偏高

在2010年版《中国药典》第一部中，共收载1062种中成药成方制剂和单味制剂。其中没有药物警戒表述的有600种，占56.50%，有相对明确药物警戒内容的仅见于健脾生血片、新血宝胶囊、注射用双黄连及灯盏细辛注射液等少数几种，其余大多数只提到“禁用”、“忌用”、“慎用”或“忌食油腻、辛辣食物”、“某病慎用”之类，非常简单。进而笔者针对《新编国家中成药(2011版)》［4］搜集的7260个常用品种统计分析发现，其中有关药物相互作用的表述大多通过“注意事项”体现，并且简单局限在传统的药物禁忌范围，具有现代研究内容的表述为数甚少。其中明确提到有关药物相互作用安全性的品种也只有91个，仅占收录总数的1.25%。虽然传统认为中药安全性较强，但相对其临床诸多不良反应报道及品种数量庞大的现实而言，针对药物相互作用安全性的重视程度却显得“令人失望”。

1.2.2 药物相互作用的表述内容过于笼统西药说明书中有关“药物相互作用”部分单独列出，虽显得“长篇累牍”，内容却全面详尽，严谨客观，临床指导作用为大家所公认，如布洛芬缓释胶囊说明书中该部分内容列有10项:①与其他非甾体抗炎药同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。②与阿司匹林或其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。③与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险。④与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。⑤与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高。⑥本品可增高地高辛的血浓度，同用时须注意调整地高辛的剂量。⑦本品可增强抗糖尿病药(包括口服降糖药)的作用。⑧本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果。⑨丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量。⑩本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度，甚至可达中毒水平，故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用。同样，盐酸环丙沙星片的说明书里分别从尿碱化药、含铝或镁的制酸药、茶碱类、环孢素、抗凝药华法林、丙磺舒、咖啡因、去羟肌苷药等多个方面阐述了联合应用的基本情况［5-6］。

然而，相对西药而言，该内容仅在中成药说明书的“注意事项”中部分有所体现，且多数只提示能否联用，具体的作用机理表述甚少。就是一些现代的中药注射制剂也多以“不宜与其它药物同用”、“不宜与其它注射液配伍应用”等语言表述。究竟“其它药物”是什么药物?是任何药物?还是特指哪几类药物(又有谁能说得清)?与单独使用又有多大区别?如此表述则显得过于笼统，给人一种不严谨、不科学，甚至推卸责任的感觉，难以准确指导临床安全合理用药。

1.2.3 联用处方间的配伍禁忌缺失药物说明书是医生、药师与患者用药参阅的主要依据。在中药遣药处方时，“十八反”、“十九畏”是尤其要注意避免配伍内容，单一处方时一般都会被重视。然而，临床疾病复杂多变，一个中成药不能满足所有证候时，就会联用其它汤剂或中成药(包括现代的中药注射剂)。如此不同处方的单味药之间就可能发生“十八反”、“十九畏”的配伍禁忌，其联合应用的安全性如何?是否需要在说明书“注意事项”(或“药物相互作用”)的表述中体现?如:含有乌头类成分的益心丸、活心丸、参附强心丸等，以及含有瓜蒌的解心痛片、舒心宁口服液、瓜蒌皮注射液、心无忧片等等，都可以用以治疗胸痛、胸痹等疾病。但是其分别含有的乌头与瓜蒌就属于“十八反”的配伍禁忌。在病情所需或患者自行应用的情况下，两类药物同时作用于同一机体，就会存在潜在的安全性风险。而临床上诸如此类的问题又不在少数，联用处方间的配伍禁忌是否需要在说明书中加以表述，值得深入分析与研究。

1.2.4 中西药复方制剂的药物联用表述部分缺失中西药复方制剂是我国独创的一种药品，它有机地结合了中、西药的精华，比单纯的纯中药或纯西药制剂更有效，同时安全性问题也更复杂［7］。如:不同程度含有安乃近、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、扑尔敏、盐酸金刚烷胺、阿司匹林等西药成分的感冒药有感冒灵胶囊、复方感冒灵片、感冒清胶囊、感特灵片等等，其“注意事项”中，有关药物相互作用的表述很少。但以这些成分为主作为西药应用的药品说明书中，在“药物相互作用”项下却详细表述了药物相互作用可能出现的情况，如:对乙酰氨基酚片与氯霉素同服，可增强后者的毒性;扑尔敏片可增强抗抑郁药的作用;盐酸金刚烷胺片与中枢神经兴奋药合用，可加强中枢神经的兴奋，严重者可引起惊厥或心律失常;阿司匹林可加强口服降糖药及甲氨蝶呤的作用;安乃近片与香豆素类抗凝药合用，可增加出血倾向等等。诸如此类，含有氢氯噻嗪成分的清热平肝药，如:罗己降压片、脉君安片、珍菊降压片、降压避风片等，以及含有氨茶碱、氯化铵等成分的止咳化痰药，如:顺气化痰颗粒/片等等，都存在这样的问题。

1.3 中成药说明书中有关药物相互作用部分存在问题的原因

1.3.1 政策法规存在“双重标准”1985年开始实施的《中华人民共和国药品管理法》第三十七条规定，药品包装“标签或者说明书上必须注明药品的名称、禁忌、不良反应和注意事项”。2006年实施的《药品说明书规范细则》(简称“《细则》”)规定，“化学药品说明书格式”中所列“药物相互作用”不可缺少，应如实填写，如缺乏可靠的实验或文献依据，应注明“尚不明确”。然而，《细则》中却规定，“中药说明书格式”中所列的药理作用、不良反应、禁忌症、注意事项等内容，可按药品实际情况客观、科学地书写。若其中有些项目缺乏可靠的试验数据，则可以不写，说明书中不再保留该项标题［8-12］。可见有关部门在执法的过程中，发布的若干规定，对中成药存在“网开一面”的问题［3］。由此说明，在政策法规层面，与西药相比，对中成药的“药物相互作用”内容重视不够。

另外，2010年实施的《中成药临床应用指导原则》从临床应用的角度，分别规定了两种以上中成药及中药注射剂联合使用、中成药与西药的联合使用以及中西药注射剂联合使用时应遵循的原则，但在中成药说明书中此类相关内容中却少有体现。

1.3.2 药物联合应用的安全性、合理性评价困难中医药体系因其自身特点，不良反应因果关系评价具有不同于西药的特殊性，致使判断中成药不良反应的难度较大。首先，合理用药难以辨别。中医治病讲究辨证论治，同病异治或异病同治属于常态，遣药处方灵活多变，在进行中成药不良反应因果关系评价时，很难判定是否为合理用药。其次，量效关系不明确。中成药成分复杂多样，往往作用于多靶点、多环节，部分中药量效关系不明确，且具有双向调节作用，许多中药不适合简单的量效关系评价方法。再次，药物质量难以判断。药品不良反应定义的前提是“合格药品”，而中药品种复杂、基原混乱，不同品种的质量很难同一标准。即使同一品种，产地、生长年限、采摘时间、用药部位、炮制加工、储存条件等也会影响药材质量。即使是国家质量标准，也很难真正控制其内在质量［3］。由此可见，中成药不良反应因果关系评价本身就是“困难重重”，而这些问题在中成药联合应用方面就更加复杂，能否/如何落实到实处，显得尤为“任重道远”。

1.3.3 现代研究滞后或研究成果未能及时转化中成药“药物警戒”信息的充实完善，关键还在于加强基础研究。目前，大多数中成药在开发研究过程中，以自身的有效性与安全性为研究重点，与其它药物的联用研究都比较少。然而，药物联合应用的实际情况却是增加了药物间相互作用的机会，药理作用更复杂，解决其安全性问题变得更为迫切。至于由谁为“药物警戒”信息提供联合用药的科学依据，实验室还是临床?似乎都责无旁贷。就目前因联合用药屡屡引发不良反应的临床报道而言，尽管存在不可预测性，但也足以反应出此类研究的不充分性及滞后性。

近年来，随着中药新品种、新剂型的不断研发及其在临床上广泛的联合应用，针对有效性与安全性的研究也取得了一定成果。如:冰硼散、安宫牛黄丸及苏合香丸等与溴化钾、溴化钠及碘化钾同用可引起药源性肠炎;麻仁丸、牛黄解毒片等与西药多酶片同用可抑制酶类的消化作用;黄氏响声丸、脏连丸、健民咽喉丸等与红霉素、利福平、氯丙嗪、异烟肼等同用易发生药源性肝病;复方甘草口服液、国公酒、壮骨酒等与阿司匹林同用可引起消化道出血［13-15］等等。但是这些研究结果在相应中成药的“注意事项”中也只是部分表述，有些以“尚不明确”或“详情请咨询医师或药师”代之，有些则根本就未见体现。

2 规范中成药说明书中药物相互作用表述的必要性及其意义

随着近代工业及医疗卫生事业突飞猛进的发展，现在人类健康面临着新的威胁，主要有疾病谱的变化、环境的污染、代谢性紊乱以及紧张的心理压力等等。而由此产生的现代疾病对人类更具有危害性，常常是一种疾病非一种药物可治。同时，抗生素、化疗、放疗等又是一把无情的双刃剑，在取得一定疗效的同时，人类已经为此付出了惨重的代价。为此，中西医理论的互融与渗透、互补与借鉴也就成为势所必需，联合用药就成为可能解决此类问题的主要方法之一。且当前中医使用西药、西医使用中成药，乃至中成药与其它药物(尤其是西药)的联合应用，已成为一种常态化，并被广大患者所接受。

中成药与其它药物联合应用时，如果患者能够正确、合理地遵照医师、药师指导或者自行参阅说明书中药物相互作用表述服用，一般不会出现不良反应。当然，前提是医师、药师精通专业，掌握这部分内容，或者是说明书中详细提供了这部分内容。然而，我国医疗资源并不丰富，基层人员水平参差不齐，加之有些医师、药剂人员对中成药联合应用的不良反应不够重视，特别是零售药店的营业员药学知识相当缺乏，有的为了推销药品会误导消费者。再者，由于受传统观念的影响，人们普遍认为中药毒副作用小，在治疗疾病的过程中片面地追求疗效，常常随意与其它药物联合应用。如此，中成药联用的危险性就大大增加，可能出现各种不可预测的不良反应，严重者甚至会危及生命。

由此可见，在“注意事项”(或“药物相互作用”)中尽可能详细表述有关药物相互作用的内容是非常必要的。通过规范中成药说明书中“药物警戒”的内容，不仅可以促进说明书的整体性、规范性发展，更关键的是能更好地指导临床安全合理用药。可以促进中成药联合应用的药理毒理及代谢规律等基础研究，构建不良反应数据库，发展中成药学术理论，促进传统医学与现代医学的融会贯通。在有力保障人类健康的同时，提高中成药的品质，带动中药产业现代化发展。