丹皮酚羟丙基甲基纤维素包衣颗粒的稳定性研究

张振海，贾晓斌，陈彦，吕慧侠

(1.江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏南京210028;2.中国药科大学药学院，江苏南京210009)

丹皮酚(Paeonol)是毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosaAndr.根皮和萝藦科植物徐长卿Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.根茎的主要有效成分。丹皮酚具有镇静、催眠、解热、镇痛、抗炎、抗肿瘤等广泛的药理作用［1-3］。丹皮酚及其复方制剂已有片剂和胶囊等多种剂型，临床应用广泛［4-8］。由于丹皮酚具有较强的挥发性，遇光、热、湿不稳定，常影响成品的稳定性［9-10］。目前多采用环糊精对丹皮酚进行包合，以降低其挥发性，增加其稳定性。但是在包合过程中药物损失较多，丹皮酚收率一般低于90%。同时由于环糊精自身分子量较大，丹皮酚环糊精包合物中丹皮酚的质量分数一般不超过15%，会大幅度增加给药剂量［11-12］。因此有必要研究新的稳定丹皮酚的制剂技术，以提高收率和减少辅料用量。

本实验将干法制粒和颗粒包衣技术相结合制备丹皮酚羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣颗粒，并以丹皮酚含有量为考察指标，对丹皮酚HPMC包衣颗粒进行了初步稳定性考察。

1 材料

1.1 仪器日本岛津LC-2010C高效液相色谱仪(日本Shimadzu岛津制作所);电子分析天平(德国sartorius电子分析天平有限公司);GL-25干法制粒机(张家港市开创机械制造有限公司);Mini-Glatt流化床(德国Glatt公司);药品稳定性试验箱SYW-250B(宁波东南仪器有限公司);ZRS-8G型智能药物溶出仪(天津市天大天发科技有限公司)。

1.2 试药丹皮酚对照品(由中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号110708-200505);丹皮酚(质量分数98%，南京泽郎医药科技有限公司);HPMC(5 mPa·s，安徽山河药用辅料股份有限公司)，甲醇(山东禹王，色谱纯)。

2 方法与结果

2.1 丹皮酚HPMC包衣颗粒的制备将质量比为1∶1的丹皮酚和HPMC(5 mPa·s)粉末混合均匀，干法制粒，所得颗粒在流化床中用2%的HPMC(5 mPa·s)水溶液包衣，进风温度50℃，出风温度35℃，增质量5%后，在流化床中50℃干燥，即得丹皮酚HPMC包衣颗粒(以下简称丹皮酚颗粒)。

2.2 颗粒中丹皮酚测定

2.2.1 色谱条件Lichrospher C18色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);流动相为甲醇-水(45∶55);检测波长:274 nm;体积流量:1.0 mL/min;柱温:30℃。

2.2.2 对照品溶液的制备精密称取丹皮酚对照品适量，加甲醇制成每毫升含20 μg的溶液，即得。

2.2.3 供试品溶液的制备将丹皮酚颗粒研成细粉，精密称定适量，置50 mL量瓶中，用甲醇溶解，并稀释，超声30 min，放冷，定容至刻度，摇匀，离心，取上清液滤过。精密量取续滤液1 mL于10 mL量瓶中，甲醇定容，即得。

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪测定，计算得到颗粒中丹皮酚的平均质量分数为45.8%(RSD为1.6%。n=6);并根据下式计算得到颗粒中丹皮酚的收率平均为96.2%(RSD为2.6%，n=6)。丹皮酚的收率=测得的丹皮酚质量/丹皮酚投料质量×100%

2.3 颗粒稳定性考察

2.3.1 高温试验分别称取丹皮酚颗粒、按制备投料比混匀所得的丹皮酚与HPMC混合粉末(以下简称丹皮酚混合粉末)各3份作为供试品，60℃条件下放置10 d，于0、5、10 d时分别取样，结果10 d后，丹皮酚颗粒外观颜色及性状均没有变化，仍为白色颗粒，丹皮酚混合粉末颜色略黄，质量显著减少。各供试品测定含有量，结果见图1。

图1 丹皮酚颗粒和丹皮酚混合粉末的高温试验结果

由图1可以看出，丹皮酚颗粒在60℃条件下放置10 d后，丹皮酚损失率仅为9.3%;而丹皮酚混合粉末在相同条件下丹皮酚损失率为96.3%。结果表明，丹皮酚颗粒热稳定性明显优于丹皮酚混合粉末。

2.3.2 高湿度试验分别称取丹皮酚颗粒、丹皮酚混合粉末各3份作为供试品，在25℃、相对湿度90%条件下放置10 d，于0、5、10 d时分别取样，结果10 d后，丹皮酚颗粒外观颜色及性状均没有变化，仍为白色颗粒，略有黏连，丹皮酚混合粉末颜色略黄，质量显著减少。各供试品测定含有量，结果见图2。

图2 丹皮酚颗粒和丹皮酚混合粉末的高湿度试验结果

由图2可以看出，丹皮酚颗粒在相对湿度90%条件下放置10 d后，丹皮酚损失率仅为5.2%;而丹皮酚混合粉末在相同条件下丹皮酚损失率为46.4%。结果表明，丹皮酚颗粒湿稳定性明显优于丹皮酚混合粉末。

2.3.3 强光照射试验分别称取丹皮酚颗粒、丹皮酚混合粉末各3份作为供试品，在4 500 lx的条件下放置10 d，于0、5、10 d时分别取样，结果10 d后，丹皮酚颗粒外观颜色及性状均没有变化，仍为白色颗粒，丹皮酚混合粉末颜色略变黄，质量显著减少。各供试品测定含有量，结果见图3。

图3 丹皮酚颗粒和丹皮酚混合粉末的强光照射试验结果

由图3可以看出，丹皮酚颗粒在连续强光照射10 d后，丹皮酚损失率仅为8.0%;而丹皮酚混合粉末在相同条件下丹皮酚损失率为81.2%。结果表明，丹皮酚颗粒抗光解性明显优于丹皮酚混合粉末。

2.4 颗粒中丹皮酚的溶出度考察分别取丹皮酚颗粒和丹皮酚细粉适量，精密称定，按照溶出度测定法(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC第二法)，以水900 mL为溶剂，转速100 r/min，温度(37±0.5)℃，依法操作，分别在10、20、30、45、60 min取溶液2 mL(并同时补充相同温度、相同体积的水)。微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC法测定丹皮酚含有量，计算相对累积溶出度(%)，见图4。

由图4可以看出，丹皮酚颗粒中的丹皮酚在45 min时溶出已经达到93.5%，与丹皮酚细粉相比，丹皮酚颗粒中的丹皮酚在10 min和20 min时溶出略慢，30 min后累积溶出度基本一致。结果表明，丹皮酚颗粒中的丹皮酚溶出较快。

图4 丹皮酚颗粒和丹皮酚原料的溶出试验结果

3 讨论

含有丹皮酚的片剂和胶囊等制剂常常因为丹皮酚的挥发性和不稳定性而影响成品的稳定性。本研究将干法制粒和颗粒包衣技术相结合制备了丹皮酚颗粒，丹皮酚的收率达到96.2%，质量分数达到45.8%;初步稳定性考察结果显示丹皮酚颗粒的稳定性明显优于丹皮酚混合粉末;溶出度考察结果显示丹皮酚颗粒中的丹皮酚溶出较快。表明本研究制备的丹皮酚颗粒不仅在制备过程中丹皮酚损失小，颗粒中丹皮酚含有量高，辅料用量少，而且稳定性较好，丹皮酚溶出较快。

在研究过程中，分别采用了微晶纤维素、低黏度HPMC、预胶化淀粉与丹皮酚干法制粒，颗粒的成型性均较好，但微晶纤维素和预胶化淀粉制备的颗粒中丹皮酚溶出较慢，因此选择低黏度HPMC制备丹皮酚颗粒。在考察低黏度HPMC的用量时，发现颗粒中HPMC用量低于50%时，颗粒中细粉较多，不利于后面的颗粒包衣，因此选择颗粒中HPMC的用量为50%。为了将本研究的丹皮酚颗粒应用于含有丹皮酚的制剂中，丹皮酚颗粒的处方和制备工艺有待进一步优化。

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