色氨酸对蛋白质代谢的影响及调控机制

太仓市畜牧兽医站 魏宗友

扬州大学动物科学与技术学院 潘晓花

色氨酸（Tryptophan，Trp）是动物体内含量最低的必需氨基酸，同时也是畜禽第三或第四限制氨基酸。Trp除了作为底物参与机体蛋白质生物合成之外，同样还具有“激素样”特性，能够调控动物机体蛋白质的代谢，最终影响蛋白质的沉积。而机体蛋白质的沉积对于促进动物生长与发育起着十分重要的作用。近年来，关于Trp调控蛋白质代谢、提高蛋白质利用率的研究引起国内外学者的广泛关注，但是有关Trp对于蛋白质代谢作用机制方面的研究仍鲜见报道。因此，本文依据其他功能性氨基酸的研究，并结合有关Trp方面的报道，对Trp对于蛋白质代谢的影响及作用机制作一综述。

1 色氨酸对蛋白质代谢的影响

Lin等（1988）研究报道，Trp除了作为蛋白质合成的底物外，还具有调节肌肉蛋白质合成的作用。Ponter等（1994）研究表明，缺乏Trp的饲粮中，额外添加Trp可提高蛋白质的沉积，尤其是背最长肌和肝脏蛋白质的合成。Sawadogo等（1997）在断奶仔猪上研究发现，随着Trp水平的增加，机体平均蛋白质沉积量极显著增加，氨基酸的沉积量及沉积效率也同样的增加。任建波等（2007）研究发现，饲粮中Trp水平由1.2 g/kg提高到1.7、2.2 g/kg和2.7 g/kg，机体氮沉积和氮的生物学利用率均显著提高。Pastuszewska等（2007）研究表明，仔猪氮沉积量和可吸收氮的利用率随着饲粮可消化Trp水平的增加 （0.77～1.85 g/kg）而增加。席鹏彬等（2009）研究表明，饲粮Trp缺乏时，黄羽肉鸡体蛋白质沉积较低，额外补充晶体Trp可使公鸡、母鸡体蛋白质沉积量分别提高21%～31.8%和5.4%～27.9%。以上的相关报道表明，在低Trp饲粮中，额外补充Trp有利于提高畜禽机体组织蛋白质的沉积。

2 色氨酸调控蛋白质代谢的作用机制

2.1 内分泌激素

2.1.1 皮质醇 皮质醇（Cort）是由肾上腺皮质分泌的一种主要的糖皮质激素，对调节动物机体蛋白质代谢有着重要的作用。Garlick等（1987）研究发现，注射2.5 mg皮质酮1 h后，对于肌肉和肝脏组织蛋白质合成无显著影响，而在4 h后，肌肉和肝脏组织的蛋白质合成显著降低。这说明皮质酮注射1 h以后对组织蛋白质降解有促进作用。大量研究表明，Trp可以显著降低血液中皮质醇的水平，缓解动物生产性能的降低。Koopmans等（2009；2006；2005）研究发现，在基础饲粮中添加L-Trp 5 g/kg可以显著降低血清皮质醇含量，饲粮中额外添加Trp可以抵消由于 皮质醇引起生产性能的降低。Guzik等（2006）研究报道，与对照组（基础日粮，可消化Trp含量为0.16%）相比，在基础饲粮中连续5 d添加0.5%Trp可以极显著降低急性应激猪血浆中 皮质醇含量，并推测皮质醇降低的原因可能是5-羟色胺（5-HT）合成量增加的结果。这说明Trp具有降低血浆皮质醇水平、缓解应激的生理效应。

2.1.2 胰岛素 胰岛素（Ins）是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质，如功能性氨基酸、葡萄糖、乳糖、核糖、等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，在调节蛋白质代谢过程中起着重要的作用。一方面，胰岛素可促进细胞对氨基酸的摄取，既在蛋白质合成过程中延长肽链，又会影响肽链延长的速度，促进蛋白质的生物合成（Fundabiki等，1992）；另一方面，它还能够抑制蛋白质的分解，因而有利于动物机体的生长。这与任建波等（2007）、丁玉华（2003）研究得到的结论相同，并推测Trp水平未显著影响胰岛素的原因可能是饲粮中含有足够的油脂，消化能水平满足了动物机体的营养需要。而Caperna等（1990）研究发现，随着饲粮蛋白质水平（11%～27%）的增加，血浆胰岛素（1.13～3.11 ng/mL）浓度显著升高；进一步研究发现，低浓度的胰岛素抑制了类胰岛素生长因子结合蛋白基因的转录水平。以上结果存在差异的可能是由于遗传型、饲粮组成、性别、年龄及饲养环境等因素不同而产生的。

2.1.3 类胰岛素生长因子-Ⅰ 类胰岛素生长因子-Ⅰ （IGF-Ⅰ）是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育过程中具有重要的促进作用。其能够直接促进细胞的生长，增加机体对氨基酸的摄取和利用，减少蛋白质的分解和增加蛋白质的合成，从而调节蛋白质的沉积。 Kraetzl等（1994）研究发现，IGF-Ⅰ与机体生长存在着显著的正相关。Clemmons（2004）研究表明，血清中IGF-Ⅰ能够促进动物体内能量和蛋白的沉积，加快机体生长速度。丁玉华（2003）研究表明，随着饲粮Trp水平的升高，仔猪血清IGF-Ⅰ浓度也显著增加（P<0.01）；同时研究发现，血清中IGF-Ⅰ浓度降低伴随着动物生长停滞；相关分析表明，日增重与仔猪血清IGF-Ⅰ浓度之间存在着显著的正相关（r=0.95l，P<0.01）。由此可推断，低Trp动物抑制生长可能是通过减弱生长轴的促生长功能而实现的，这一功能的减弱主要表现在生长轴中IGF-Ⅰ合成分泌水平的降低，这与Kractzl等（1994）研究结论相同。 张华伟（2006）研究也发现，采食低Trp含量的饲粮所引起的仔猪采食量降低同限制饲喂所引起的采食量降低都能降低血清IGF-Ⅰ浓度，说明低Trp可以通过本身来影响仔猪血清IGF-Ⅰ的分泌，而且可以通过仔猪采食量来调控生长轴中生长因子分泌，从而调控仔猪生长。有研究表明，血清IGF-Ⅰ浓度的降低伴随着IGF-ⅠmRNA表达水平的降低，IGF-Ⅰ基因转录水平可调节血清IGF-Ⅰ浓度的变化（Kita等，1996；Weller等，1994）。 丁玉华（2003）研究报道，饲粮中的Trp对IGF-Ⅰ基因表达影响主要发生在转录水平上。

2.2 翻译起始因子 蛋白质的生物合成是细胞以mRNA为模板，按照mRNA分子中核苷酸的排列顺序所组成的密码信息合成蛋白质的过程，在生物机体蛋白质合成过程中起着非常重要的作用。然而，这在很大程度上受到mRNA翻译速率的控制，而翻译起始过程决定mRNA的翻译速率。这个过程一般经历三个阶段：（1）氨基酸的活化阶段，即是氨基酸与其对应的tRNA在氨基酰-tRNA合成酶的作用下形成氨基酰-tRNA的过程，在这一过程中氨基酰-tRNA合成酶发挥了重要的作用，该酶对底物氨基酸和tRNA均具有高度特异性，同时具有校正功能，能将错配的进行校正；（2）肽链的生物合成阶段，即是从mRNA的起始密码子AUG开始，按照5′端到3′端的方向来逐一读码，直至终止密码子的过程，整个过程又分为起始、延长和终止阶段，在起始翻译阶段，雷帕霉素靶蛋白 （TOR）和核糖体S6蛋白激酶1（S6K1）发挥了重要的作用；（3）肽链形成后的加工和靶向输送阶段，新生多肽链不具备蛋白质的生物学活性，必须经过复杂的加工过程才能转变为具有天然构象的功能蛋白质。近年来，功能性氨基酸Arg、Leu在调控翻译起始因子基因表达的分子机制方面研究比较活跃。大量研究表明，功能性氨基酸能够作用于TOR调节蛋白，TOR调节蛋白被激活后可以使得下游效应蛋白S6K1和4EBP1等发生磷酸化而被激活，而有关Trp对其影响的研究较少。

2.2.1 色氨酰tRNA合成酶 氨酰tRNA合成酶（TTS）是自然界中最古老的蛋白质之一，其作用是催化特定氨基酸或其前体与对应tRNA发生酯化反应形成氨酰tRNA。由于每一种的氨基酸与tRNA的连接均需要专一性的AARS来催化，因而AARS的种类与标准氨基酸的数量是相一致的。TTS是专门活化Trp的酶，活化后的Trp与相应tRNA结合形成Trp-tRNA混合物。Trp-tRNA混合物是Trp储存的场所，有效防止IDO诱导Trp的降解，促进Trp作为底物用于蛋白质的合成。大量研究表明，TTS能够催化Trp与其对应的tRNA结合，增加细胞内色氨酰tRNA储备，对抗IDO介导的Trp消耗，参与机体蛋白质代谢的调节（Tolstrup等，1995）。TTS和IDO均可以由γ-IFN诱导产生，分别负责蛋白质的合成和Trp降解。Boasso等（2005）在人体模型中发现，γ-IFN可以通过诱导IDO酶的活性从而发挥免疫调节的功能。TTS活性则是随着IDO活性的增加而增加，因为这样可以避免表达IDO的细胞缺乏Trp从而影响机体蛋白质代谢和免疫功能。

2.2.2 雷帕霉素靶蛋白 雷帕霉素靶蛋白（TOR）是一种高度保守Ser/Thr蛋白激酶，结构比较复杂，分子质量约为280 kDa，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白质家族的成员。TOR是细胞生长的中心调控因子，广泛存在于各种组织细胞中。TOR在动物细胞生长中处于核心地位，可以汇集和整合来自外界各种因素对细胞的刺激信号，并在多种因素的活化下参与基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等多种生物学过程，进而调节动物的生长发育。Loewith等（2002）研究表明，营养因子、生长因子、能量及环境压力等外界因素影响TOR的活性。在这些影响因素中，营养因子特别是功能性氨基酸引起学者广泛的关注。功能性氨基酸作为一种营养信号，既是蛋白质合成的底物，又是合成过程的调节物，通过调控TOR，激活蛋白质翻译起始过程，而影响蛋白质合成。有研究认为，功能性氨基酸进入组织细胞后，直接作用于TOR信号转导通路中的效应分子，或通过间接途径对TOR信号传递来发挥作用。近年来，有关功能性氨基酸调节TOR的信号传导有很多报道，主要集中在Leu、Arg、Gln等氨基酸上，且以哺乳动物为主（Yin等，2010；孔祥峰等，2009；Yao 等，2008；Escobar等，2005）。 Luo 等（2010）研究表明，玉米蛋白组小鼠腓肠肌mTOR mRNA表达水平显著增加，同时与大豆分离蛋白、酪蛋白处理组相比，玉米蛋白组mTOR磷酸化水平（磷酸位点位于Ser2448）增加了大约2倍，从而使得蛋白质的合成发生变化。目前，有关Trp对于TOR信号传导调节的研究较少。唐凌（2009）研究表明，Trp减少了肌肉组织中TOR的基因表达，但增加了体蛋白含量，具体的作用机制有待于进一步研究。姜俊等（2010）研究表明，饲料中Trp缺乏或过量均可提高幼建鲤前、中、后肠和肌肉中的TOR基因的表达；体外培养肠细胞研究发现，与对照组相比 （0 mg/L Trp），36 mg/L Trp可以显著增加TOR基因mRNA的表达量；这表明Trp可以促进鲤鱼肠细胞蛋白质的合成，同时影响了蛋白质合成信号调控分子TOR的表达。

2.2.3 S6K1 S6K1同样也是一种Ser/Thr蛋白激酶，属于核糖体S6激酶家族的成员之一。作为TOR信号转导通路中非常重要的下游效应蛋白之一，能够磷酸化核糖体S6蛋白，参与蛋白质合成的调控（Kawasome等，1998）。通过 Thr389的磷酸化可以使S6K1磷酸化，形成具有活性的p-S6K1，p-S6K1使核糖体上的40S小亚基S6蛋白磷酸化，40S小亚基参与活跃的多核糖体翻译，进而调控5′TOP mRNA翻译蛋白的起始。5′TOP mRNA占细胞总mRNA的20%，翻译产物包括许多翻译元件成分，如核糖体蛋白、poly（A）结合蛋白、 延伸因子 EF1、EF2 等 （Wang 等，2006）。Gingras等（2001）研究发现，S6K1可以介导编码核糖体蛋白mRNA的翻译过程，从而影响总蛋白质的合成。

2.3 蛋白质的降解途径

2.3.1 溶酶体途径 溶酶体中含有蛋白酶B、蛋白酶H和蛋白酶D及许多其他种类的酸性水解酶。目前，在溶酶体途径中研究较多的是Cathepsin B，是一种细胞溶酶体巯基蛋白酶，可以降解层黏蛋白、纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原等细胞外基质成分，继而破坏一系列组织屏障，这涉及到一系列病理过程，如反常的蛋白质翻译（肌肉营养不良） 和骨的重吸收等 （Hyun和 Kye，2000）。Chiku等（1993）研究表明，不同氨基酸供给水平主要通过调控大鼠肝脏蛋白质降解进而影响其周转代谢。有研究表明，具有抑制蛋白质水解作用的氨基酸主要包括 Trp、Leu 和 Met。Grinde（1984）研究发现，Trp的代谢产物Kyn对于溶酶体途径的影响远远大于Trp本身对其产生的影响，而Kyn对于非溶酶体途径则无影响。Mortimore等（1988）研究认为，Trp、Leu、Tyr、Glu、Pro、His 和 Met共同对蛋白质的自溶性降解发挥抑制作用。另外，Ala可能具有辅助调节作用。以上研究结果表明，溶酶体途径中，Trp在调控蛋白质的降解过程发挥了一定的作用。

2.3.2 泛素-蛋白酶体途径 泛素 （Ub）是由76个氨基酸组成的小分子球状蛋白，是所有真核细胞中普遍存在的蛋白之一，故又称为遍在蛋白（Wilkinson，2000）。泛素-蛋白酶体途径包括多个步骤，首先，以依赖 ATP的方式，泛素C-末端的甘氨酸与泛素活化酶E1上的半胱氨酸之间形成硫酯键，并由此激活泛素；然后，泛素活化酶再一次通过硫酯键，将泛素转移到泛素偶联酶E2s家族中的一个成员上；最后，在泛素-蛋白连接酶E3的帮助下，从E2转移到靶蛋白的赖氨酸上。这样，泛素分子就共价结合到靶蛋白上，带有4个以上的泛素标记的靶蛋白则被26S蛋白酶复合体消化水解成小肽或氨基酸，从而完成蛋白质的降解过程（Ciechanover，2005）。在动物机体蛋白质的降解过程中，泛素-蛋白连接酶和26S蛋白酶复合体发挥了极其重要的作用。目前研究表明，肌肉环状指基因（MuRF1）和肌肉萎缩盒F基因（MAFbx）均属于泛素蛋白连接酶，是肌肉组织中特有的能够编码E3连接酶的基因，与其蛋白质的分解代谢有着紧密的联系（Bodine等，2001）。20S是26S蛋白酶体的核心部分，同样对于降解关键蛋白起着重要的作用。通过研究MuRF1、MAFbx和20S表达量的变化，可以反映动物机体组织蛋白质的降解情况。MuRF1属于泛素蛋白连接酶家族成员，主要作用是调控动物肌肉组织蛋白质的降解。Centner等（2001）研究报道，敲除MuRF1的小鼠，可一定程度抑制肌肉萎缩。Bodine等（2001）研究发现，敲除MuRF1基因，可以抑制肌肉组织蛋白质的降解。Lecker等（2004）采用cDNA芯片技术研究发现，由于饥饿引起肌肉萎缩的小鼠肌肉中，编码多聚泛素、MuRF1、MAFbx和部分 20S基因的mRNA表达量升高。Luo等（2010）在小鼠上研究了不同氨基酸结构对于蛋白质降解基因表达的影响。结果表明，玉米蛋白饲粮显著促进了MuRF1、MAFbx基因mRNA水平的表达；其中，玉米蛋白组MuRF1基因表达量增加了大约8倍，MAFbx基因表达量增加了近4倍，从而导致蛋白质的降解发生变化；与大豆蛋白、酪蛋白相比，玉米蛋白中Trp含量非常低，因此推测Trp有可能在调节MuRF1表达方面起着主导作用。

MAFbx同样也属于泛素蛋白连接酶家族成员，依赖于ATP发挥作用，在动物机体肌肉萎缩过程中调控蛋白质的降解，因此又称之为肌肉萎缩盒F基因。MAFbx主要在骨骼肌和心脏中表达，肌肉萎缩过程中其表达量上调。MAFbx发挥功能主要是通过识别并结合一些磷酸化蛋白，促进其泛素化，从而使得蛋白质发生降解。Wing和Goldberg（1993）采集饥饿状态下小鼠的肌肉进行体外培养，结果发现，添加溶酶体和钙激活蛋白酶体的抑制剂时蛋白质水解速度并不减慢，而抑制ATP产生时蛋白质降解减少，这意味着饥饿时蛋白质降解是需要ATP的。Gomes等（2001）研究报道，在发生肌肉萎缩的情况下，MAFbx mRNA的表达量能够提高8～40倍。同样，Bodine等（2001）研究发现，敲除MAFbx基因，可以抑制肌肉组织蛋白质的降解。许佳（2010）研究表明，与其他组织相比，MAFbx基因在胸肌中的表达量最高，由此得出，MAFbx介导的泛素-蛋白酶体途径主要发生在肌肉组织中。26S蛋白酶体的分子质量约为2000 kDa，包含一个20S核心颗粒和两个19S调节颗粒。20S核心颗粒为中空结构，可以将剪切蛋白质的活性位点围在“洞”中，为蛋白质降解做准备。20S蛋白酶体本身不能够降解蛋白质，只有与一端含ATP的19S帽子结构形成复合物时才能够发生降解作用，底物蛋白稳定结构的打开需要ATP水解提供能量。功能性氨基酸对于组织蛋白降解途径有一定的调控作用，尤其通过泛素-26S蛋白酶体途径。Nakashima等（2005）研究发现，Leu和Ile可显著降低体外培养肉鸡肌管细胞20S蛋白酶体基因mRNA的表达，从而抑制肌原纤维的降解；通过口服氨基酸的方法，在体内试验上也同样发现，Leu和Ile可以显著降低肌肉组织20S mRNA基因的表达，从而抑制肌肉组织蛋白质的降解；这表明Leu和Ile通过抑制20S蛋白酶体途径来缓解蛋白质的降解，一定程度上提高了组织中蛋白质的沉积。

3 结语

综上所述，Trp除了作为底物参与蛋白质生物合成之外，还具有“激素样”特征，可能作为内分泌激素释放调节剂，促进Ins、IGF-I等的合成与分泌，并且自身也有可能作为信号分子，调控TOR及其下游的靶蛋白p-S6K的活性来促进蛋白质的合成，调控溶酶体和泛素-蛋白酶体途径相关基因的表达来抑制蛋白质的降解，最终影响蛋白质的沉积。目前，大多数试验研究是通过体外细胞培养来研究哺乳动物Trp的缺乏、添加效应，相对于BCAAs、Arg来讲，Trp的研究均停留在表观水平，今后应利用分子生物学技术，从分子水平来系统研究其对蛋白质代谢及调控机制的影响。

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