清热解毒法治疗糖尿病慢性炎症状态的研究进展＊

尚文斌，钱筱雨，刘 佳

(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心，南京 210046)

近年来，在2型糖尿病发病机制的研究进展中，慢性炎症学说备受关注。大量研究表明，2型糖尿病的发生和发展与机体的慢性炎症状态密切相关。在肥胖的糖尿病动物和2型糖尿病患者中，许多炎症因子水平均明显升高，这些炎症因子可通过激活一系列信号通路，干扰正常的胰岛素信号传导，引起胰岛素抵抗［1～3］。此外，它们还可直接损伤胰岛 β细胞［4］，因此调节炎症因子的分泌和表达，减少炎症因子对胰岛素信号传导通路的影响，成为治疗2型糖尿病、改善胰岛素抵抗的重要手段之一。中医药对于2型糖尿病的治疗积累了丰富的经验，许多传统方药都能明显改善糖尿病患者的症状和糖脂代谢紊乱，增加胰岛素敏感性，其中包含了许多清热解毒类方药，它们作为中医临床治疗糖尿病常用的治疗药物，取得了明显疗效［5］。长期的中医实践和现代研究表明，清热解毒法与抗炎作用有着密切的联系和相关性。而已有实验及临床研究发现，一些清热解毒方药确能降低2型糖尿病炎症因子水平，干预炎症信号传导通路，增加胰岛素敏感性。由此可见，调节炎症因子的分泌和表达，减少炎症信号通路对胰岛素信号传导的影响，可能是清热解毒法治疗2型糖尿病重要的共同作用机制之一。

1 清热解毒法具有抗炎作用

清热解毒法是指运用寒凉性质的方药，通过泻火、解毒、凉血等作用，以解除热毒等治疗大法，在中医临床中被广泛运用，多用于治疗属中医热毒证范畴的诸多细菌或病毒感染性疾病。研究发现，清热解毒方药不仅具有直接的抗菌、抗病毒的作用，还有提高机体免疫功能、拮抗内毒素、调节细胞因子和炎症介质分泌，从而发挥抑制炎症反应的作用［6，7］，这表明清热解毒方药可以通过多途径抑制感染性炎症和其所致的过度炎症反应。

另一方面，中医“热”和“毒”的概念不仅仅局限于感染性疾病中。在许多非感染性疾病中，机体亦可表现出热毒内蕴的征象，而清热解毒法已成为一些非感染性疾病的重要治疗法则［7，8］。如清热解毒法也可广泛用于对于肿瘤、心脑血管疾病、肾脏疾病等临床疑难病证［7～10］。可见，清热解毒方药的功效是多方面的，但其调节炎性细胞因子分泌和对机体组织细胞功能的影响是其重要的作用机制之一。

2 清热解毒法在2型糖尿病中的运用

中医传统理论认为，糖尿病具有本虚标实的病理特点，以肺脾(胃)肾气阴亏虚为本，燥热、痰浊、瘀血为标，本虚和脏腑功能的紊乱是各种病理因素产生的基础。一方面，糖尿病患者在疾病的不同阶段表现出燥热偏盛的证候特点;另一方面，在2型糖尿病中，糖脂代谢紊乱所形成的高血糖、血脂异常以及各种表达增加的炎症因子可以归于中医广义的“热”和“毒”范畴，因此中医临床中清热解毒法作为重要的治法之一，用于2型糖尿病以及动脉粥样硬化等相关并发症的治疗。诸多研究显示，以清热解毒为主的方药能显著改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱，如黄连解毒汤能够降低糖尿病大鼠的血糖和血脂水平，改善糖耐量［11］;葛根芩连汤的研究表明，其在降低正常及糖尿病动物血糖、抑制醛糖还原酶活性、改善2型糖尿病动物的高胰岛素血症，调节血脂和抗氧化等方面表现出多种药理作用［12～14］;对白虎加人参汤的临床及实验研究表明，其在降血糖、降血脂、提高免疫力方面能够发挥一定的作用［15，16］。此外，在传统记载的治疗消渴的中药中，包含了许多具有清热解毒功效的中药，对这些中药及其有效成分的研究也显示出显著的抗糖尿病作用。对黄连的主要有效成分小檗碱的实验研究表明，其能增加糖尿病患者动物的胰岛素敏感性，减轻体重，降低血清游离脂肪酸及血糖，它的主要作用机制是抑制PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体 γ)的表达和活性，激活AMPK(单磷酸腺苷活化蛋白激酶)信号通路［16～18］。最近对另一个清热解毒药大黄的研究发现，其主要成分大黄素能促进脂肪细胞分化，增加肝细胞和脂肪细胞的葡萄糖转运，上调 PPARγ2 mRNA 的表达，类似 PPARγ 激动剂［19～20］;此外，国内外最新的研究发现，传统的清热中药药物葛根、栀子、黄芩、桑叶等单味药或有效成分均可通过不同的作用途径，发挥治疗糖尿病的作用［22～25］。

以上研究表明，清热解毒法在中医药治疗糖尿病临床中的广泛运用以及其有效性。虽然对它们的作用机制还不十分清楚，但是诸多以清热解毒为主要功效的单味药还是复方均有一定的调节糖脂代谢的作用，从而发挥抗糖尿病的作用。

3 清热解毒方药对抗2型糖尿病炎症状态

在肥胖和2型糖尿病者体内，TNF-α(肿瘤坏死因子 α)、INF-γ(干扰素 γ)、白细胞介素(IL)、C 反应蛋 白 (CRP)、PAI-1、抵 抗 素 (resistin)、瘦 素(leptin)等炎症因子和标志物的表达与分泌增加，它们是炎症与胰岛素抵抗和2型糖尿病发生发展的重要纽带。其中一些炎症因子可以通过激活细胞内的炎症信号通路，主要是JNK(c-Jun氨基末端激酶)和 IKKβ(IkB 激酶 β)/NF-κB(核因子 κB)通路，干扰正常的胰岛素信号传导而导致胰岛素抵抗的发生［3］。炎症因子也能直接作用于胰岛 β细胞，导致 β细胞功能异常和凋亡，引起体内糖脂代谢的失常。此外，糖尿病体内过度产生的自由基，触发氧化应激，通过炎症信号通路，导致胰岛素抵抗和胰岛 β细胞功能失常［4］。因此，抑制炎症因子的表达和分泌，对抗炎症信号通路的激活以及清除自由基，改善氧化应激状态，均可达到治疗糖尿病的目的。常用的抗炎药物阿司匹林能够增加胰岛素敏感性和对抗肥胖就是最典型的实例［26］。

如前所述，清热解毒方药具有一定的抗炎作用，而2型糖尿病存在着慢性炎症状态，那么它们的抗糖尿病作用机制是否也与其对抗炎症反应有关呢?实际上，目前已经有一些研究显示，具有治疗糖尿病作用的清热解毒方药除调节糖脂代谢外，还能降低糖尿病患者和动物炎症因子的表达，或是能够干预炎症信号传导通路。如黄连解毒汤不但能改善糖尿病大鼠的胰岛素抵抗状态，提高胰岛素敏感性，降低空腹血浆葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸的含量，还能下调 TNF-α 和 IL-1β 等炎症因子的水平［26］;黄连作为最常用的清热解毒药，其有效成分小檗碱调节糖脂代谢、治疗糖尿病的作用被国内外的深入研究所确证，而小檗碱可以通过直接下调 TNF-α、IL-6、CRP、瘦素、抵抗素等炎症因子或炎症标志物的表达以及作用于IKKβ/NF-κB通路而发挥改善胰岛素抵抗的作用［17，28～30］;大黄的有效成分大黄素也能抑制TNF-α的肾内合成与释放，在防治糖尿病大鼠早期肾损伤中发挥了重要作用［31］，而大黄的醇提物则可以直接增加糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，降低血中TNF-α水平［32］;葛根在降低糖尿病大鼠血糖的同时，在体内和体外具有显著的抗氧化作用［33］;国外还研究了黄芩苷能通过抑制老年大鼠肾组织NF-κB的级联反应和靶基因的上调，发挥抗氧化应激作用，而这些途径与糖脂代谢也有密切关系［34］。

以上临床和动物实验研究提示，清热解毒方药消除和对抗糖尿病的慢性炎症状态是其改善胰岛素抵抗、发挥抗糖尿病作用的共同机制。

4 目前存在的问题和展望

从中医理论和临床及现有研究仅仅能表明，清热解毒法改善糖尿病炎症反应与其治疗糖尿病存在一定的相关性，且目前的研究还存在一些问题影响这一论断的可靠性。

首先，2型糖尿病的发病机制复杂，目前的研究尚不能完全说明清热解毒方药对糖尿病炎症过程的干预作用与调节糖脂代谢作用之间的因果关系，以及两者之间的作用环节，尤其缺乏对胰岛β细胞的保护作用的研究;其次，目前的研究仅仅表明一些常用的治疗糖尿病的清热解毒方药可以通过对抗2型糖尿病的炎症反应，至于其他对于2型糖尿病有效的清热解毒方药是否也可通过此途径发挥作用还不清楚。同时，中医药清热解毒方药的药性和有效成分存在差异，作用靶点存在多样性，而相同药性方药作用机制异同点的阐明，对于指导他们在临床中的选择运用也非常重要，需要通过今后的药物及其有效成分的筛选，探索和扩展研究范围，加以系统的归纳和总结。此外，目前的研究结果大多来源于动物和体外实验，缺乏清热解毒方药改善糖尿病炎症状态以及长期效应的临床观察，应设计严格的符合临床试验规范的研究，需求循证医学的依据。

总之，清热解毒法对抗2型糖尿病的炎症反应仍需进一步深入研究，揭示清热解毒方药抗糖尿病的共同作用机制和规律。这些研究一方面可以有助于更好地指导清热解毒法治疗糖尿病的临床应用。另一方面，进一步探索中医药防治糖尿病不同疗法作用机制的异同点，有助于发展和阐明中药药性理论的内在科学内涵。

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