慢性肾炎的治疗与研究＊

2012-01-25方东行何立群郑贤国

中国中医基础医学杂志 2012年10期

方东行，何立群，郑贤国

(1.上海中医药大学中医文献研究所，上海 201203;2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)

慢性肾炎(慢性肾小球肾炎，CGN)是一种病情缠绵、进展缓慢的疾病。临床多以水肿、高血压、蛋白尿、血尿及肾功能损害等为主要表现。中医学属“水肿”、“腰痛”、“虚劳”、“血尿”、“淋症”等范畴，是导致终末期肾衰竭的主要病因，积极预防和治疗本病可以有效延缓其进展。目前西医治疗本病疗效不甚理想，中医药或中西医结合治疗有望提高疗效，改善预后。治疗CGN的期刊论文具有分布分散、数量大的特点，我们以“慢性肾炎”为主线，借助 VIP中文科技期刊数据库、CNKI中国期刊全文数据库等检索工具，收集2001年～2012年4月间的期刊文献入录“慢性肾炎现代期刊文献数据库”。目前已收集1430篇文献(平均每年有120余篇)，其中涉及中医药、中西医结合的文献约占70%。在此基础上，我们对近5年来发表的相关文献进行了初步的脉络梳理和分析。

1 临床研究

1.1 中医证候研究

赵瑞宝采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测180例原发性慢性肾炎(CGN)病人和60例正常健康人血清纤维化相关指标纤维连结蛋白(FN)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)的水平。结果:(1)CGN患者血清 FN水平分别与BUN(尿素氮)、Scr(肌酐)水平呈负相关，血清ColⅣ水平分别与 BUN、Scr水平均呈正相关;(2)中医本虚证型中肺肾气虚证型在肾功能正常的CGN患者中构成比最高，而脾肾阳虚证型在肾功能不全的CGN患者中构成比最高;血瘀证在CGN中医标实证型患者中构成比最高;(3)在CGN本虚证型患者中，肺肾气虚证型患者血清FN表达水平降低最少，脾肾阳虚证型患者在肾功能不全组中血清ColⅣ水平增高最明显;在CGN标实证型患者中，湿热证型患者血清FN水平降低最明显，血瘀证型患者血清ColⅣ水平增高最明显，提示CGN患者中医证型与其血清FN、ColⅣ水平的表达变化存在相关性［1］。王亿平等用参地颗粒(红参、茯苓、熟地黄、五味子、桑螵蛸、鸡内金等)治疗脾肾亏虚证CGN 30例为治疗组，并设对照组30例(服用缬沙坦胶囊)和正常对照组20例。治疗前及治疗后8周分别检测各组血清白介-素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)24 h尿蛋白、尿红细胞(RBC)计数。结果治疗组临床总有效率、中医证候总有效率分别为86.7%(26/30)、90.0%(27/30)，高于对照组60.0%(18/30)、63.3%(19/30)(P ＜0.05)。治疗前对照组和治疗组血清 IL-6、TNF-α水平高于正常对照组(P＜0.05)，治疗后治疗组 IL-6和 TNF-α降低(P＜0.01)，且低于对照组(P＜0.05或 P＜0.01);治疗组中医证候积分、24 h尿蛋白、尿 RBC计数均低于对照组(P＜0.05，或 P＜0.01)。提示降低血清IL-6和TNF-α水平，可能是该方降低患者中医证候积分、改善临床症状、降低24 h尿蛋白和尿 RBC 计数的机制［2］。

1.2 辨证治疗

李良将1668例 CGN分为治疗组(1123例)和对照组(545例)，2组在常规西医治疗(据病情需要配用糖皮质激素、细胞毒药物、降压药、利尿药及对症治疗等)的基础上，治疗组采用中医辨证治疗(脾肾气虚证用四君子汤、脾肾阳虚证用附桂理中汤、肝肾阴虚证用六味地黄汤、气阴两虚证用生脉汤等，并随证加减)，对照组用活血化瘀中药(丹参、益母草、赤芍、桃仁、川芎、半枝莲等)治疗，2组均以30d为1个疗程，治疗3个疗程后观察临床症状、体征及尿蛋白和 Scr、BUN、免疫球蛋白的变化。结果治疗组和对照组的完全缓解率分别为46.8%(526/1123)、20.0%(109/545)，总有效率分别为 80.6%(905/1123)、59.6%(325/545)，组间比较 P ＜0.01。2组治疗后尿蛋白和肾功能等指标较治疗前均有不同程度改善(P＜0.05)，且治疗组优于对照组(P ＜0.05)［3］。

1.3 中药复方治疗

王黎萍等将380例CGN患者分为治疗组和对照组各190例，2组均行常规西医治疗，治疗组加用慢肾宁合剂(黄芪、桂枝、淫羊霍、生地黄、阿胶、茯苓等)，8周后比较疗效。结果治疗组24 h尿蛋白定量、血Scr、血浆白蛋白、血红蛋白、三酰甘油、胆固醇及纤维蛋白原含量改善均优于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，治疗组病情平均缓解时间比对照组缩短(P＜0.05或P＜0.01)［4］。刘洪章将120例CGN患者分为治疗组、对照组各60例，2组均行常规西医治疗，治疗组加服真武汤(茯苓、芍药、白术、生姜、附子)，连服5周。分别于患者入院时和治疗5周后检测血清BUN、Scr、胱抑素 C(CysC)。结果治疗组以上3项指标的改善明显优于对照组，临床体征、尿蛋白检测、尿液镜检等亦优于对照组(均P＜0.01)［5］。盖云等将脾肾气虚证的原发性CGN患者80例分为治疗组和对照组各40例，2组均给予氯沙坦100 mg/d口服治疗，治疗组加用肾四方(炙黄芪、石苇、芡实、卫茅、僵蚕)，疗程为3个月。结果治疗组证候总积分下降优于对照组(P＜0.01)，腰脊酸痛、疲倦乏力、水肿、纳少脘胀等证候平均积分亦低于对照组(P＜0.05或 P＜0.01)，治疗组尿蛋白减少优于对照组(P＜0.05)［6］。唐英等将 CGN血尿患者60例分为治疗组和对照组各30例，2组均行常规西医治疗，治疗组加用黄芪注射液合脉络宁注射液(牛膝、玄参、石斛、金银花等)静脉滴注，2组疗程均为15d。结果治疗组和对照组对血尿的临床控制率分别为16.7%(5/30)、3.3%(1/30)，总有效率分别为86.7%(26/30)、30.0%(9/30)，组间比较均P＜0.01;对照组患者治疗前后症状体征积分无明显改善(P＞0.05)，而治疗组治疗后有明显改善(P＜0.01)［7］。鲍玉芳等将54例 CGN蛋白尿患者分为治疗组(28例)和对照组(26例)，2组均给予低盐优质蛋白忌海腥饮食，血压高者选用钙离子拮抗剂。治疗组用健脾益气清利活血方(生黄芪、金雀根、连翘、白花蛇舌草、益母草、卫茅等)，对照组用肾炎康复片(天津同仁堂制药厂生产)，治疗60d。结果2组的总有效率分别为89.3%(25/28)、73.1%(19/26)，组间比较 P＜0.05。治疗后 2组24h尿蛋白定量(24-UP)均下降，且治疗组优于对照组(均 P ＜0.05)，2 组血 Scr、BUN 均无明显变化［8］。段晓虹等将45例CGN肾虚血瘀证患者分为对照组15例，治疗组30例，2组均口服蒙诺10 mg/d，治疗组加用补肾活血方(仙灵脾、肉苁蓉、桃仁、红花、丹皮)，疗程均为8周，观察尿24 h蛋白定量、尿白介素-6(IL-6)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)含量的变化。结果治疗后，2组的尿24h蛋白定量均明显下降(P＜0.01和 P＜0.05)，组间比较 P ＜ 0.01，2 组尿 IL-6、TGF-β1、MCP-1水平下调(均 P＜0.01)，组间比较 P＜0.05［9］。

1.4 单味中药治疗

何志红选择中等量蛋白尿(24h尿蛋白定量在1.0g～3.5g)CGN患者130例(均给予常规西医治疗)，分为治疗组62例(用白芍总苷胶囊)与对照组68例(用雷公藤多苷)，结果2组的总有效率分别为88.7%(55/62)、88.2%(60/68)，组间比较，P ＞0.05;但治疗组的不良反应较对照组少(P＜0.05)［10］。邢丽等将100例 CGN患者分为治疗组和对照组各50例，2组均给予常规西医治疗，治疗组加用黄葵胶囊(黄蜀葵花)，治疗8周。治疗前及第2、4、8周检测24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数(RBC)、肾功能(BUN、Scr)、血白蛋白(Alb)、血脂(TG、TC)、肝功能 (SGPT)及 β2 微球蛋白 (β2-MG)、溶菌体水解酶(NAG)水平。结果2组显著缓解率分别为28.0%(14/50)、18.0%(9/50)，总有效率分别为 84.0%(42/50)、68.0%(34/50)，组间比较P＜0.05。治疗组8周时的24 h尿蛋白定量、血脂(TG、TC)、β2-MG、NAG 水平优于对照组(均 P＜0.05)［11］。徐德宇等则观察到，CGN患者体内存在血小板的异常活化，黄葵可抑制其血小板活化功能［12］。

1.5 针灸治疗

关鑫等将60例CGN脾肾气虚证患者分为对照组及治疗组各30例，2组均口服氯沙坦钾50mg/d治疗，治疗组加用温针灸(气海、中极、中脘、阴陵泉等穴)，每周3次。2组均治疗3个月，比较2组治疗前后证候积分、尿常规和24h尿蛋白定量。结果疗程结束后，治疗组总积分下降优于对照组(P＜0.01)，腰脊酸痛、疲倦乏力、浮肿、纳少脘胀等证候平均积分亦低于对照组(均P＜0.01)，治疗组尿蛋白减少优于对照组(P ＜0.05)［13］。

1.6 循证医学研究

郑海生等用系统评价的方法，通过检索国内医学期刊杂志，选择在西医基础治疗之上结合中医川芎为主的活血通络法治疗CGN与单纯西医治疗CGN的随机对照试验研究，共纳入7篇随机/半随机对照临床试验并进行Meta分析。结果显示，中医活血通络法治疗CGN组在总体疗效方面优于西药治疗组(P＜0.01)，但还需要设计良好的随机对照及多中心临床试验做进一步证实［14］。

2 实验研究

胡翠云等将大鼠CGN湿热证模型分为模型组，泼尼松组，黄葵胶囊组，TFA高(694.4 mg/kg)、中(347.2 mg/kg)、低(173.6 mg/kg)剂量组，各组分别连续给药4周后测定尿蛋白(UP)，血清总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、Scr、BUN，并测定血清循环免疫复合物(CIC)、红细胞免疫复合物(RBC-IC)及红细胞补体 C3b(RBC-C3b)花环率。结果 TFA各剂量组 UP、Scr、CIC、RBC-IC 降低，Alb、RBC-C3b 升高，系膜细胞增殖和基质增生被抑制，TFA中剂量组BUN降低(均 P＜0.05或 P＜0.01)。与黄葵胶囊组比较，TFA高、中剂量组血 Scr降低(P＜0.05)，其余各项指标均无显著性变化。提示TFA能够提高湿热型CGN大鼠的红细胞免疫黏附功能，抑制系膜细胞增殖和基质增生，改善肾功能，而TFA则可视为黄葵胶囊的有效组分［15］。卞勇等将大鼠CGN模型分为针药结合组(针刺肾俞、脾俞、伏兔、三阴交、足三里、关元等，隔日艾灸肾俞、脾俞、命门;每日灌胃壮肾方，药用仙灵脾、黄芪、党参、白茅根等)，针灸组(只用针灸)、中药组(只用壮肾方)、阳性药组(用肾炎康复片)、模型组(给予生理盐水)及正常对照组，每组8只，治疗8周。观察各组大鼠血小板聚集、血液流变学的变化。结果显示，各治疗组均能抑制腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)诱导的体外血小板聚集，降低CGN模型大鼠的全血1 s-1切变率，针药结合组同时能降低全血5 s-1切变率和血浆黏度，与模型组比较有显著差异(P＜0.05，P＜0.01)。提示针药结合治疗能够改善CGN大鼠的血液循环而发挥其疗效［16］。卞勇等还观察到，针药结合治疗可以抑制细胞 IL-1、IL-2的释放，调节免疫［17］。

3 讨论

从目前CGN的中医证型研究来看，已有学者对本病中医证型的客观指标和治疗机制进行了研讨;但中医证型繁杂，个体差异较大，且随病程发展而变化，这方面还有待深入研究。从治疗看，在常规西医治疗的基础上加用中药复方治疗的报道较为集中，也有采用单味中药制剂或针灸、推拿等报道。中医药治疗本病的方法较多，按照中医传统理论辨证论治是主要的治疗原则。此外，甄筛一些对CGN有效的中药，在辨病和辨证的基础上加用能提高疗效。在临床报道中使用频率较高的中药可归纳为三类:一是按中医辨证用药。肾虚用山药、山萸肉、桑寄生、菟丝子、杜仲，脾虚用黄芪、党参、山药、白术、乌梅、山楂，阳虚用制附片、肉桂、巴戟天，阴虚用生地黄、麦冬、石斛、北沙参，气虚易外感用白果、金水宝胶囊，血虚用当归、首乌、大枣、鹿衔草，水肿用石韦、车前子、泽泻、茯苓、芦根、冬瓜皮，热毒偏重用白英、半枝莲、木槿花、土茯苓、薏苡仁根，久病瘀血阻络用丹参、益母草、积雪草、卫茅、水蛭。此外，长期应用激素致燥热用金银花、生地黄、白芍，减激素时(病情易反复)用仙茅、淫羊藿、土茯苓、金樱子等;二是结合现代实验室尿液检查用药。尿白细胞多用萹蓄、紫花地丁、白茅根、马齿苋、鱼腥草，尿红细胞多用仙鹤草、荠菜花、小蓟、茜草、苎麻根，尿蛋白多用芡实、金樱子、山药、猫爪草、六月雪、地龙、僵蚕、蝉蜕，尿管型多用扦扦活、路路通等;三是结合西医并发症用药。伴高血压用菊花、天麻等，调肾阴阳用黄柏、知母、生地、丹皮，上盛下虚用望江南、石楠叶，伴高脂血症用虎杖、荷叶、玉米须，伴高尿酸血症用丝瓜络、萆薢、金钱草、车前草，兼肾功能不全者用附子、大黄、黑大豆、砂仁等。此外，在本病治疗过程中还应关注和预防中药对肾脏的药源性损害，要制定合理的疗程和用药量，对肾功有损害的药物如马兜玲、关木通、广防己、青木香、苦楝皮、土贝母、巴豆、斑蝥、朱砂、雄黄等应禁用。中医药治疗CGN虽取得了一定的疗效，但目前的报道多为小样本临床观察或经验总结，科研设计、疗效评价标准等亦不够统一，很难进行循证医学的总体疗效评价，还有待论文质量的提高和进行系统整理。实验研究方面，如何建立病证结合的CGN动物造模和更好地进行整体疗效综合评估等是有待研讨的议题。由于中药组方具有灵活、兼顾诸症及多靶点等独特优势，应通过研究从微观角度阐明单味中药或固定药物组方治疗CGN的有效成分及作用因子，从而为开发新药打下基础。

［1］赵瑞宝.慢性肾炎血清FN、ColⅣ水平与中医证型的相关性研究［J］.光明中医，2011，26(1):12-15.

［2］王亿平，史良平，王东，等.参地颗粒治疗慢性肾炎脾肾亏虚证临床研究［J］.安徽中医学院学报，2011，30(4):17-19.

［3］李良.中医辨证治疗慢性肾小球肾炎疗效观察［J］.湖北中医杂志，2009，31(3):16-18.

［4］王黎萍，刘玲，邓妍妍，等.慢肾宁合剂治疗慢性肾炎疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2011，20(3):322-323.

［5］刘洪章.真武汤对慢性肾炎患者胱抑素C(CysC)的临床观察［J］.中医临床研究，2011，3(15):52-52.

［6］盖云，张彤.肾四方联合氯沙坦治疗慢性肾炎蛋白尿的临床研究［J］.中西医结合研究，2011，3(2):65-67，71.

［7］唐英，何立群，沈沛成，等.黄芪注射液合脉络宁注射液治疗慢性肾炎血尿临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2010，11(6):524-525.

［8］鲍玉芳，周庆华，房滢熙，等.健脾益气清利活血方治疗慢性肾炎蛋白尿临床观察［J］.陕西中医，2012，33(4):408-410.

［9］段晓虹，董竞成，何立群，等.补肾活血方对慢性肾炎肾虚血瘀证患者蛋白尿、尿 IL-6、TGF-β1 及 MCP-1 的影响［J］.中国中西医结合杂志，2011，31(6):765-768.

［10］何志红.白芍总苷治疗中等量蛋白尿慢性肾炎的临床疗效研究［J］.中国医药指南，2011，9(5):144-145.

［11］邢丽，赵石磊，王德润，等.黄葵胶囊联合氯沙坦对慢性肾炎患者小管功能保护作用的临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2011，12(1):72-73.

［12］徐德宇，卢国元.黄葵胶囊对慢性肾炎血小板功能的影响［J］.临床肾脏病杂志，2011，11(3):141-142.