FOLFOX4方案经胃动脉灌注化疗治疗晚期贲门癌32例

郭 锰 (南阳市中心医院，河南 南阳 473009)

贲门癌是指原发于胃贲门部的恶性肿瘤，以腺癌居多，常因肿瘤侵及胃底、胃小弯或出现肝转移而失去手术的机会〔1，2〕。由于胃底部贲门部血供丰富，肿瘤组织为富血管性，为动脉途径化疗药物灌注和肿瘤供血动脉栓塞术准备了解剖病理基础。本文就应用FOLFOX4(CF+5-Fu+L-OHP)方案经动脉插管灌注与静脉注射治疗晚期贲门癌进行临床疗效观察。

1 资料与方法

1.1 病例选择 我院2007年10月至2008年10月入住晚期贲门癌患者65例，入选标准:①病理活检确诊为贲门癌;②无严重感染和恶病质;③造血功能正常，肝肾功能和凝血功能无明显异常;④不适手术或根治术后复发的晚期患者;⑤卡氏功能状态评分＞60分，预计生存期＞3个月。均经胃镜活检病理证实;年龄43～75〔平均(57±13.5)〕岁;其中男45例，女20例。分为两组:动脉化疗组32例，其中男23例，女9例，年龄46～75〔平均(67±13.2)〕岁;黏液腺癌9例、黏液细胞癌6例、腺癌15例、未分化癌2例。静脉化疗组33例，其中，男22例，女11例;年龄43～74〔平均(56±10.6)〕岁;静脉化疗组中黏液腺癌7例、黏液细胞癌6例、腺癌16例、未分化癌4例。两组资料一般情况无统计学差异。

1.2 治疗方法

1.2.1 动脉灌注化疗组 采用西门子1250MA导管机，导管为Cordis公司4FRLG管或Cook公司5.5FDHN2导管。右侧腹股沟区常规消毒、铺巾，于局麻下采用Seldinger技术穿刺右股动脉成功后，置管于腹腔动脉干。先行腹腔动脉数字减影血管造影(DSA)检查，了解胃左动脉的开口及走行，然后旋转导管，超选择插入胃左动脉内，然后以5 ml/s，总量20 ml造影剂先行腹腔动脉造影，观察肿瘤供血动脉、肿瘤血管丰富程度、肿瘤的范围等。进一步行胃左动脉超选择性插管、造影，观察肿瘤的侵犯范围。造影完毕进行胃左动脉灌注化疗和栓塞治疗。药物灌注前经导管椎注昂丹司琼8 mg，静脉滴注甲氰咪呱0.4 g。先将甲酰四氢叶酸钙(CF)100～200 mg、5-氟尿嘧啶(5-Fu)800～1 000 mg、奥沙利铂(L-OHP)100～150 mg分别溶于5%葡萄糖液200 ml中，各取100 ml依次灌注，然后用碘油乳剂行肿瘤血管床的化疗性栓塞。如果肿瘤组织内碘油乳剂沉积满意，血流明显减慢则结束治疗;如供血动脉血流仍较快，则加用可吸收性明胶海绵颗粒栓塞，使胃左动脉小分支不再显示，但保留主干及一级分支。将导管退至腹腔动脉干，再灌余下的药物各100 ml，术毕拔管，穿刺部位加压包扎。术后给予制酸药物、胃黏膜保护剂、抗生素、抗呕吐药物等营养对症支持处理。术后4 w行食道钡餐或CT检查。4 w重复疗程，共4～5次。

1.2.2 静脉化疗组 应用FOLFOX4方案，具体为CF 200 mg/m2d1，5-Fu 500 mg/m2，0.25 g 静脉注射，剩余维持静脉点滴48 h，LOHP 150 mg/m2d1，3 w为1周期，共进行6～8周期。

1.3 疗效判定标准 采用Muller标准评价疗效(原发病灶大小改变;局部淋巴结改变;转移灶的控制情况;生存期)。①完全缓解率(CR):病灶完全消失;②部分缓解率(PR):部分反应，缩小率≥50%;③稳定(SD):病灶缩小 ＜50%;④进展(PD):病灶＞25%以上或出现新病灶〔3〕。临床疗效根据食品药品管理局(FDA)标准进行评价，需观察的指标:疼痛程度、止痛药消耗量、行为状态评分、体重改变，有效者为至少一项改进持续4 w以上而其他几项均无恶化。

1.4 观察指标 主要观察两组治疗的一般情况、客观疗效、不良反应和生存期。

1.5 随访 随访的方式为每3个月、半年来院复查或电话随访。随访日期自首次化疗开始，末次日期为2010年10月。

1.6 统计学方法 应用SPSS12.0统计软件进行χ2检验。

2 结果

2.1 一般情况 动脉化疗组32例中卡氏评分28例升高(占87.5%)，静脉化疗组33例中23例升高(69.7%)。两组之间差异无显著性(χ2=4.87，P＞0.05)。两组病例中显效和有效病例卡氏评分均有升高，精神症状好转，吞咽困难显著减轻，上腹部疼痛消失，食欲改善，体重不同程度增加，临床症状均有改善，生存质量明显提高。钡餐造影显示，病变范围不同程度缩小，贲门部管腔增粗，钡剂通过较治疗前顺利。最显著者，仅显示贲门部僵直。

2.2 客观疗效 动脉化疗组32例中CR 6例，PR 17例，SD 6例，PD 3例。CR和总有效率(CR+PR)分别为 18.5%、71.9%;静脉化疗组33例中CR 3例，PR 13例，SD 12例，PD 5例。CR和总有效率分别为9.09%、48.5%。两组间差异均有显著性(χ2分别为3.91和5.12，均P＜0.05)。

2.3 生存期观察 动脉化疗组和静脉化疗组6个月生存率为62.50%(20/32)和52.52%(17/33)(χ2=1.724 7，P ＞0.05)，1年生存率两组分别为34.38%(11/32)和21.21%(7/33)(χ2=12.625，P＜0.05)。两组中位生存期分别为11和8个月。

2.4 不良反应 主要的不良反应为恶心呕吐、神经性毒性和骨髓抑制。两组病例均见白细胞计数(WBC)下降，以Ⅱ～Ⅲ度为主，统计学处理无显著差异。两组血红蛋白、血小板均属正常范围。神经性毒性表现为手足麻木、对冷刺激敏感，但以Ⅰ～Ⅱ度为主，停药5～7 d后均可基本恢复，两组统计学处理无显著差异。胃肠道反应两组均较轻微。全组所有病例在治疗过程中均未出现明显的肝肾功能及心脏毒副反应，无治疗相关死亡。

3 讨论

晚期贲门癌患者以往的治疗主要以静脉化疗和放疗为主，但疗效欠佳。近年来，随着介入放射学的发展，介入治疗已广泛地应用在消化道恶性肿瘤的治疗中。动脉灌注抗癌药可使局部药物浓度大大提高，作用集中，增强了抗癌效果。此外，动脉灌注化疗药物也降低了药物的全身毒性反应〔4〕;避免药物首先经肝、肾等组织而被破坏、排泄(首过效应);减少了药物与血浆蛋白结合而失效的概率;动脉化疗是一个双重的化疗，既是动脉化疗也是全身化疗。

正常胃贲门部血供主要来自胃左动脉贲门支和左隔动脉食管支。胃左动脉食管支供应贲门前部分，左隔动脉则供应后部分。胃前部分支与胸段食管分支相吻合。晚期贲门癌侵犯胃底，在贲门及胃底部形成软组织肿块。肿瘤浸润、生长过程中肿瘤血管不断生长，血供不断增加，供血动脉增粗，而且主要以胃左动脉供血，所以胃左动脉插管造影可显示肿瘤血管，肿瘤染色，胃左动脉增粗，对肿瘤血管直接灌注化疗药物，药物的首过效应和局部浓度，可大量杀死肿瘤细胞，同时减少了药物对正常组织的损伤。胃底贲门部血供来源较多，对肿瘤主要的供血动脉进行碘油药物乳剂或可吸收性明胶海绵栓塞，可阻断肿瘤血供，使肿瘤缺血坏死。而正常胃、食道由于有其他分支的供血而不会产生坏死、穿孔。文献报道也证实了胃左动脉的碘油药物乳剂栓塞的安全性〔5〕。

本研究表明动脉化疗组可以提高晚期贲门癌的治疗有效率。动脉灌注组有效地提高胃癌局部的药物浓度，有利于局部控制率的改善。在动脉化疗过程中，一半药物在胃左动脉灌注，一半药物在腹腔动脉干灌注，因为这样可以兼顾局部和全身化疗的药物浓度，有助于提高胃癌生存期。由此可见动脉灌注化疗治疗晚期贲门癌安全并可提高疗效。

1 Fiorica F，Bona DD，Schepis F，et al.Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:a systematic review and meta analysis〔J〕.2004;53(7):925-30.

2 顾 军，王 梅，李咏梅，等.奥沙利铂加希罗达治疗晚期贲门癌的初步观察〔J〕.肿瘤防治研究，2009;36(3):251-2.

3 李茂全.胃癌血管内规范化介入治疗的几点看法〔J〕.介入放射学杂志，2005;14(1):111.

4 Kornmann M，Butzer U，Blatter J，et al.Pre-clinical evaluation of the activity of gemcitabine as a basis for regional chemotherapy of pancreatic and colorectal cancer〔J〕.Eur J Surg Oncol，2000;26(6):583-7.

5 谢印法，于竹成，李 玲，等.胃左动脉灌注栓塞结合放射治疗晚期贲门癌〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2001;8(1):94-5.