腰痛宁胶囊治疗腰腿痛、腰肌劳损和风湿性关节炎临床研究的Meta分析

2012-01-25倪力军张强祖朱立中张立国

中成药 2012年9期

倪力军，张强祖，朱立中，张立国*

(1.华东理工大学化学与分子工程学院，上海200237;2.中成药编辑部，上海200002)

腰腿痛、风湿性关节炎及腰肌劳损是风湿骨病中的常见病症，在中老年人中发病率较高。目前国内外无特效疗法。腰痛宁胶囊作为治疗风湿骨病的传统中药，在风湿骨类疾病的治疗中得到广泛应用，年销售额逾2亿元，是风湿骨病的大中药品种。近年来，以研究证据为决策依据的循证理念逐渐渗透到医学研究实践的众多领域。Meta分析作为循证医学合理配置资源和提高资源有限使用效率最有效的工具［1］，将若干个研究结果合并进行统计学分析［2-3］，成为循证医学研究、文献统计分析中的重要工具，在医学研究文献的统计和分析中得到了广泛重视与应用。本研究对腰痛宁胶囊在腰腿痛、风湿性关节炎等疾病治疗的疗效进行Meta分析，对其临床疗效进行系统评价和总结。

1 资料与方法

1.1 研究对象腰痛宁胶囊治疗腰腿痛、腰肌劳损、风湿性关节炎等疾病随机对照试验(Randomized controlled trials，RCT)或临床对照试验(Controlled clinical trial，CCT)的相关文献。

1.2 资料检索文献检索根据国际循证医学中心/Cochrane协作网工作手册［4］标准，采用计算机和手工相结合的方法进行检索。计算机库检索的数据库包括Cochrane图书馆中系统评价资料库、Cochrane临床对照试验中心注册库、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库以及美国医学索引Medline、荷兰医学文摘EMBase，所有数据库均检索至2011年6月。中文检索词包括:腰痛宁、腰腿痛、风湿性关节炎和腰肌劳损等，英文检索词包括:Yaotongning Capsule、lumbocrural pain、rheumatoid arthritis和lumbar muscle strain。

1.3 文献纳入标准与排除标准

1.3.1 文献纳入标准:①为随机临床试验或临床对照试验，无论是否采用盲法;②以公认的标准诊断为腰腿痛、风湿性关节炎、腰肌劳损;③满足Meta分析需至少两篇对照治疗相同且为同种资料类型。

1.3.2 排除标准:①非对照的临床试验;②无明确诊断标准，没有疗效指标或无法判断疗效;③临床数据重复报道。

1.4 文献质量评价纳入研究的方法学质量采用改良后Jadad量表［5-6］进行评价，评价纳入文献质量，主要评价项目有:①随机方法是否正确;②随机分配方案是否隐藏;③是否采用盲法;④是否有撤出与退出等。记分为1～7分(1～3分为低质量，4～7分为高质量)。

1.5 统计学分析采用Cochrane协作网提供的Review manager 5.1软件进行Meta分析，疗效分析统计量采用比值比(odds ratio，OR)和可信区间(95%confidence interval，95%CI)。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后采用卡方检验分析其统计学异质性。P＞0.05时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析;当P＜0.05，且I2＞50%时，分析异质性产生的原因，并可做以下处理:①亚组分析，如按照不同设计方案，研究质量高低，发表年代等进行亚组分析。②选用随机效应模型及混合效应模型，控制混杂因素，降低异质性程度;若个体研究资料比较完整，还可考虑Meta回归分析。③若异质性过大，则应放弃Meta分析，只可进行描述性分析。此外，根据漏斗图对发布数据是否存在偏倚进行讨论。

2 结果

2.1 检索结果与质量评价

2.1.1 纳入研究的一般情况依上述检索方法，经过阅读文献标题、摘要及全文，排除未设立对照组的临床总结，最终有16篇文献入选进入Meta分析［7-22］，见表1。16个临床试验，共计3 414例患者，腰痛宁胶囊组1 972例，其它疗法组1 442例。2.1.2纳入研究的方法学质量评价16篇纳入文献中，3篇为高质量，Jadad量表评分均为4，其余为低质量，见表2。1篇文献中未清楚交代报告基线［9］。有6篇文献使用了正确的随机方法［9，13，15-17，21］，其余各篇或随机方法不明或随机方法错误。1篇文献描述了分配隐藏［7］，其余均未描述。4篇文献使用盲法［7，15-17］，其中两篇详细描述盲法［5，16］，其余研究均未使用盲法。所有纳入临床文献都没有提及脱失或退出。只有1篇文献(张晨彬2002［8］)中提到随访半年。有4篇文献报道了安全性和不良性反应［13-15，18］。

2.2 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛的Meta分析

2.2.1 对腰腿痛的Meta分析森林图解读Meta分析森林图见图1。纳入的8篇文献共收集2 026个病例，腰痛宁胶囊组总病例数1 249例，有效病例数1 140例;其它疗法总病例数777例，有效病例数584例。8篇文献均报道了总有效率。各研究疗效OR值经异质性检验χ2=31.23，自由度df为8，异质性检验P=0.000 1＜0.05，I2＞50%，研究间的异质性大，在效应方向不一致。进行敏感性分析和亚组分析讨论异质性来源。

2.2.2 敏感性分析逐一排除各项研究，排除后重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果比较，发现在没有纳入“周友武2009［14］”该项研究的情况下，Meta分析的异质性检验P=0.26＞0.05，I2=23%＜50%，表明此时各项研究在统计学上同质，可采用固定效应模型。其Meta分析森林图见图2。结果显示，两组总有效率在统计学上有显著性差异(OR=0.26，95%CI=0.20～0.34，Z=9.11，P＜0.000 01)。各项研究的异质性在于纳入了“周友武2009［14］”该项研究。敏感性分析前后分析合并统计量没有发生多大变化，都得出腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效优于其它疗法，只是敏感性分析前的合并统计量没有统计学意义。

表1 纳入Meta分析的临床研究资料Tab.1 General information of clinical researches included in Meta-analysis

表2 表2纳入RCT方法学质量评价Tab.2 Quality assessment of RCTs'Methodology included

图1 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛总有效率的Meta分析森林图Fig.1 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbocrural pain

图2 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛总有效率的Meta分析森林图(敏感性分析)Fig.2 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(sensitivity analysis)

2.2.3 亚组分析根据腰痛宁胶囊作为试验组和对照组来分组，查看各研究间的异质性。除了“吴笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”两项，其它文献中腰痛宁胶囊都作为试验组，“吴笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”两项作为一组，其它研究项作为一组。亚组分析后的腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛总有效率的Meta-分析森林图见图3。在实验组:Meta分析的异质性检验P=0.22＞0.05，I2=27%＜50%，表明各项研究在统计学上同质，可采用固定效应模型，结果显示，两组总有效率在统计学上有显著性差异(OR=0.25，95%CI=0.20～0.33，Z=8.20，P＜0.000 01)，腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效优于其它疗法。在对照组:Meta分析的异质性检验P=0.18＞0.05，I2=44%＜50%，表明各项研究在统计学上同质，可采用固定效应模型，结果显示，两组总有效率在统计学上有显著性差异(OR=5.50，95%CI=1.53～19.77，Z=2.61，P=0.009)，腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效劣于其它疗法。两个亚组的Meta分析结论完全相反。可以判断异质性来源可能是临床研究上腰痛宁胶囊被用作实验药和对照用药所引起的。

图3 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛总有效率的Meta分析森林图(亚组分析)Fig.3 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(subgroup analysiss)

2.2.4 发表偏倚分析对纳入研究进行漏斗图分析，结果见图4。

图4 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰腿痛总有效率的Meta分析漏斗图Fig.4 Funnel plot of total rates for lumbocrural pain

从图4可知以漏斗图中间竖直的虚线为中心，纳入的研究分布对称性较差，提示存在较大的发布偏倚。

2.3 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰肌劳损的Meta分析

2.3.1 对腰肌劳损的Meta分析森林图解读Meta-分析森林图见图5。纳入5篇文献共收集1 145例，其中腰痛宁胶囊组总病例数570例、有效病例数514例;其它疗法总病例数575例、有效病例数517例。各研究疗效OR值经异质性检验χ2=71.60，自由度df为4，异质性检验P＜0.000 01，I2=94%＞70%，说明各研究间异质性太大，不宜进行Meta分析，只能进行一般性描述。

图5 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰肌劳损总有效率的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbar muscle strain

2.3.2 敏感性分析5篇文献不论纳入哪4篇，P＜0.05，再次证实了5项研究异质。

2.3.3 发表偏倚分析对纳入研究进行漏斗图分析，结果见图6。图6表明腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰肌劳损总有效率的Meta分析漏斗图分布不对称，提示存在较大的发表偏倚。

图6 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对腰肌劳损总有效率的Meta分析漏斗图Fig.6 Funnel plot of total rates for lumbar muscle strain

2.4 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对风湿性关节炎的Meta分析

2.4.1 对风湿性关节炎的Meta分析森林图解读Meta-分析森林图见图7。纳入的3篇文献共收集243例，其中腰痛宁胶囊组总病例数153例、有效病例数148例;其它疗法总病例数90例、有效病例数52例。各研究疗效OR值经异质性检验χ2=0.39，自由度df为2，异质性检验P=0.82＞0.05，表明各项研究在统计学上同质，可采用固定效应模型。结果显示，两组总有效率在统计学上有显著性差异(OR=0.14，95%CI=0.08～0.27，Z=5.95，P＜0.000 01)。说明腰痛宁胶囊用于风湿性关节炎治疗疗效优于其他疗法。

图7 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对风湿性关切炎总有效率的Meta分析森林图Fig.7 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for rheumatiod arthritis

2.4.2 敏感性分析逐一排除各项研究，排除后重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果比较，改变不明显，说明腰痛宁胶囊与其它疗法比较对风湿性关节炎总有效率的Meta分析结果稳定、可靠。

2.4.3 发表偏倚分析对纳入的3篇研究结果进行漏斗图分析，由图8可知，腰痛宁胶囊与其它疗法比较对风湿性关节炎总有效率的Meta分析漏斗图分布不完全对称，提示存在发布偏倚的可能。

3 讨论

图8 腰痛宁胶囊与其它疗法比较对风湿性关节炎总有效率的Meta分析漏斗图Fig.8 Funnel plot of total rates for rheumatoid arthritis

循证医学的Meta分析是汇总多个相似研究的结果，并分析评价其合并统计量的一系列过程。因为统计学上是否有意义取决于研究样本的大小，所以临床研究结论常常不一致，Meta分析通过对多个小样本研究结果的综合，增大样本量，提高估计精度，得出一个既定性又定量的新结论。本研究应用Meta分析，综合评价腰痛宁胶囊与其它疗法在腰腿痛、腰肌劳损、风湿性关节炎的临床疗效，腰腿痛的临床研究纳入8篇文献(其中2篇腰痛宁作为对照组，其余为实验组)，腰痛宁胶囊与其它疗法的总样本数之比为1 249/777;腰肌劳损的临床研究纳入文献为5篇(腰痛宁胶囊均为对照组)，腰痛宁胶囊与其它疗法的总样本数之比为570/575;风湿性关节炎的临床研究纳入文献为3篇(腰痛宁胶囊均为实验组)，腰痛宁胶囊与其它疗法的总样本数之比为153/90。

本Meta分析所纳入的16个研究均有明确的诊断标准;除一篇文献外，其余各个研究都对患者年龄、性别、病情、病程等一般情况都进行了基线比较，基线均良好。但是所有纳入文献总体研究质量比较低，只有3篇文献为高质量，其Jadad量表评分均为4，剩下文献质量较低，评分＜3。除一篇文献外，各个研究都未提到分配隐藏及意向性治疗分析，缺乏超过3个月的较长期随访。所有纳入临床文献都没有提及患者的脱失或退出。

在亚组实验组中腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效优于其它疗法，而在亚组对照组中腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效劣于其它疗法。合并两个亚组的Meta分析结果是腰痛宁胶囊治疗腰腿痛的疗效优于其它疗法，说明腰痛宁胶囊较其它疗法可以提高腰腿痛治疗的疗效。敏感性和亚组分析显示，腰腿痛的Meta分析异质性由腰痛宁胶囊在临床试验中作为实验药和对照药所引起。在各个亚组中，敏感性分析显示剔除单个样本后对分析结果没有什么影响。异质性来源说明，腰痛宁胶囊在对照组中的疗效与在实验组中疗效有显著性差异。为什么存在这样的差异，则需要更多高质量的随机临床资料来进行下一步验证。由于本Meta分析纳入的随机临床研究资料及总体样本量偏小，导致最终论证强度受到一定程度的限制。

综上所述，临床研究应该严格遵守随机临床研究的标准，扩大样本量，按照科学的随机分组方法、对随机方案进行隐藏、尽可能采用盲法，对患者进行长期随访，并采用意向性治疗分析。报道临床研究过程中安全性和不良性反应，提高临床研究文献的质量。

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