奥施康定治疗118例中重度癌痛临床体会

陈奕贵 杨建伟 李 惠 高 炜 陈 帆 蔡雄超

（福建省肿瘤医院内科14区，福建 福州 350014）

癌性疼痛是一个全球范围的严重公共健康问题。药物治疗是控制慢性癌性疼痛的主要方法，正确的治疗方法可以缓解95%患者的疼痛。上世纪80年代中期，WHO制定了三阶梯止痛基本原则，即按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药和注意对具体细节五项原则，推动了强阿片类止痛药在全球癌痛患者中的合理应用。对于癌症性疼痛进展迅速的患者，早期甚至在药物治疗的最初阶段，就应该使用阿片类止痛药。随着2004年羟考酮控释片（奥施康定）在我国的成功上市，我国中重度癌痛患者又多了镇痛新选择。羟考酮控释片可用于三阶梯治疗的第二阶段治疗，如果疼痛进展，可继续用于第三阶段治疗，适当调整剂量即可达到较理想的止痛作用，中途无须换药。2005年开始，我院开始使用奥施康定，本人亦用该药治疗了一批中重度癌痛患者，现将其中118例癌痛患者治疗体会总结如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择

回顾性复习了2005年至今在我治疗组治疗的中重度癌痛患者使用奥施康定后的疗效、毒副反应。患者主要病种是胃癌和肠癌，少量病种有肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌及鼻咽癌和软组织肉瘤等，选择出了有癌痛评分、疗效评价和毒副反应记录的门诊或住院病例118例作统计分析。

118例患者中有69例为晚期胃癌，36例为晚期肠癌，鼻咽癌骨转移、肺癌骨转移、局部晚期肝癌和胰腺癌各2例，骨、软组织肉瘤3例，多发骨髓瘤1例，肝及骨转移癌（原发灶不明）1例。其中男性82例，女性36例，年龄17～81岁，平均年龄53岁。其中87例为初次使用阿片类止痛药，31例为用过了阿片类止痛药。

1.2 用药方法

对于用过强阿片类止痛药患者，将其原来每天用药换算成吗啡用量，将吗啡用量除以2，换算成每天奥施康定用量，等量分成两份，相隔12h用水吞服，不能咬碎；

对于没有用过强阿片类止痛药患者，中度癌痛初始剂量为5mg奥施康定q12h口服，用即释吗啡片5mg Prn滴定；重度癌痛初始剂量10mg q12h口服，用即释吗啡片10mg Prn滴定，24～72h（少数病例需要更长时间）滴定到良好止痛剂量，换算成奥施康定口服，滴定不到良好止痛者加用其他止痛药或换药或加用放疗等其他止痛治疗手段。疼痛经过综合治疗后缓解者，逐步减量奥施康定至10～30mg/d剂量时可以尝试停药。

1.3 疼痛评分及疗效观察

疼痛评分应用VAS评分尺，0分无痛，1～3轻度疼痛，4～6分为重度疼痛，7～10为重度疼痛。用奥施康定后患者疼痛VAS评分下降≥50%为治疗有效病例，有效率为有效病例/总例数×100% 。

1.4 不良反应观察

将用止痛药奥施康定后出现的，临床医师判断与奥施康定可能或确认相关的毒副反应统计出来，计算出不良反应发生率，并分析与不良反应相关的原因及注意事项和防治措施。

1.5 总结用药体会

通过回顾性观察分析，总结出自己的用药体会。

1.6 统计学分析

用spss11.2软件中的卡方检验对不同治疗组疗效及毒副反应差别作显著性检验，取P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 中重度癌痛患者比率、奥施康定用量、使用时间及疗效

118例患者初诊时，中度疼痛占87例（73.7%），重度疼痛占31例（26.3%）。

对于用过强阿片类止痛药患者，滴定至患者稳定控制疼痛需要1～2d；对于没有用过强阿片类止痛药患者，滴定至患者稳定控制疼痛需要1～4d（少部分5～6d）。奥施康定用量为5mg q12h至200mg q12h，一例患者去世前1月余用80mg q8h方能持续有效止痛（至患者去世时，用药总时间超过6个月）。至第一次稳定止痛平均用量为38±13mg q12h（5mg q12h至80mg q12h）。肿瘤缓解者，疼痛随之减轻，随着疼痛减轻，奥施康定减量至10～15mgq12h停药，停药后没有出现反跳或精神依赖患者；肿瘤稳定患者，疼痛没有加剧，但止痛药随着用药时间延长，用量有逐渐加大，用药时间超过12周者，奥施康定加量更为明显，有一例从开始用药的20mg q12h加量至60mg q12h，没有精神依赖典型症状，考虑是躯体依赖或药物耐受；肿瘤进展，疼痛加剧者，奥施康定随之增量，有一例从最初30mg q12h到最后达到200mg q12h才能稳定止痛，用药总时间为5个月，直至患者去世。

118例患者用药时间7天至6月余不等，平均用药时间为（37±15）d。107例患者用药后疼痛缓解，VAS评分下降≥50%，疼痛控制总有效率为90.7%。内脏痛有效率为92.4%（97/105），躯体痛有效率为86.8%（33/38），神经病理性疼痛有效率为72.71%（8/11）。

2.2 不良反应

可能与服用奥施康定初期有关的不良反应包括便秘、头晕、恶性、呕吐，尿储留，有出现皮疹、瘙痒，过度镇静，呼吸抑制患者。主要不良反应为便秘、头晕、恶性、呕吐。预防性用药及用药前与患者充分沟通能减少或减轻不良反应发生率。

随用药时间的延长，即使药物剂量加大，不良反应发生率逐渐降低。在完成6周以上治疗的58患者中，患者自述的不良反应发生率由第1周的55.2%降至第6周的10.3%（P=0.005），便秘发生率由34.5%降至27.6%（P=0.055），恶心发生率由22.4%降至2.2%（P=0.005）。

3 讨 论

奥施康定是阿片类止痛药，纯阿片受体激动剂，无剂量封顶效应。其主要特点表现在[1]：

起效快速持久：采用新一代acrocontin控释技术38%即释、62%缓释，药物吸收呈双相吸收峰，1h以内快速起效，平稳持续镇痛达12h；高效：口服生物利用度高达60%～87%，个体差异小，镇痛强度是口服吗啡的1.5-2倍；更方便：12h服药一次；用药24～36h内可达稳态血药浓度，剂量调整方便快捷，多种片剂规格可供选择；适用于中度和重度癌症疼痛治疗，无需中途换药；受年龄因素影响小，FDA批准老年患者使用盐酸羟考酮控释片。

代谢产物无明显的临床意义，其主要代谢产物去甲羟考酮的强度仅为羟考酮的1%，长期应用不会出现代谢产物蓄积现象；幻觉、精神行为异常等不良反应相对较少，而且随着服药时间延长，不良反应明显减少。但肝、肾功能影响会影响药物代谢，从而影响血药浓度。肝功能不良的患者初次用药剂量为常用剂量的1/3～1/2，在剂量滴定及调整时应谨慎；肾功能不全的患者肌酐清除率低（＜60mL/分），血浆羟考酮的浓度可能增加50%。对肾功能不全的患者，滴定调整用药剂量应保守些，根据临床具体情况调整用药剂量。

治疗患者疼痛时，对称时间服用（上午或下午同一时间），可昼夜发挥作用而满足大多数患者的需要。一些患者也可得益于非对称性服用（上、下午服用不同剂量），根据他们的疼痛情况选择适合自己的治疗方法。我们有一例患者以夜间痛为主，影响睡眠，将奥施康定调整为早晨九点20mg，晚上九点40mg后达到较满意止痛效果。

治疗初期，患者的用药十分关键。首先对患者的一般情况和全身情况进行评价，之后还要根据患者疼痛情况和不良反应发生情况进行调整。要考虑到患者在此之前是否应用过阿片或非阿片药物进行镇痛治疗，要注意以下几点：患者曾用过的镇痛药物的每日剂量、强度和类型；用于计算羟考酮剂量的方法的可靠性；患者的阿片使用史和阿片耐受史；镇痛效果和不良反应之间的平衡关系。

对于无阿片摄入史的患者，临床试验表明：患者可以在镇痛治疗初期使用本药，大多数未曾使用阿片类药物的患者，每12h服用5mg的初剂量是合理、安全的[2]。若同时服用非阿片类镇痛剂（如阿斯匹林、扑热息痛、非甾体抗炎药物），可以继续服用本药。若停止使用非阿片类药物，增大本品初剂量也许是必要的。

对尚未形成阿片耐受，特别是同时服用肌松药、镇静药或其它作用于中枢神经系统药物的患者，本药的初始剂量注意一定要从小量开始。如果患者应用奥施康定已经达到较稳态止痛，加用其他有相互作用的药需特别小心。一例患者用奥施康定40mg q12h 稳定止痛，后因化疗导致呃逆，加用巴氯芬（γ-氨基丁酸衍生物，通过刺激GABA受体，抑制神经传导，解除平滑肌、膈肌痉挛使呃逆停止；另一方面通过对中枢神经系统抑制作用达到抑制呃逆中枢而制止呃逆发作）15mg tid，呃逆停止后患者嗜睡并出现呼吸抑制、瞳孔缩小，使用纳洛酮、减量奥施康定后清醒，但又出现疼痛，后停用巴氯芬恢复奥施康定用量，疼痛控制且没有嗜睡不良反应。考虑是加用巴氯芬与奥施康定产生协同作用，导致出现呼吸抑制不良反应。

正在服用阿片类复方止痛药的患者，开始用本药治疗后，所有患者不可能以固定的转换率来获得满意的效果，特别是接受大剂量阿片药物的患者。在换药初期使用，应密切观察，经常调整剂量，直至患者适应这种新的治疗方式为止。

对于接受高剂量注射用阿片类药物的患者，这种转换要更加保守。例如注射高剂量的吗啡，倍率要用1.5，而不是3。羟考酮在与普通剂量下的非阿片镇痛剂和镇痛辅助剂合用时是安全的，但要注意选择合适的初剂量和使用时间。我们有2例患者合用扶他林止痛，用药时间过长，出现严重消化道出血，应当引起医师高度重视。

芬太尼透皮贴剂转换为本药：停止芬太尼透皮贴剂18h后，即可开始本药的治疗，尽管这种转换尚无系统的评价，但本药约10mg/12h一次的保守剂量，在初始阶段可以替代25ug/h的芬太尼透皮贴剂。用药初期，要注意对患者的密切观察，因为临床上这种用药经验很有限。

本药具有清除半衰期短、容易达到稳定血药浓度、使用特殊控释技术的特点，本品一般在24～36h内可达稳态血药浓度，因此可以直接用本药滴定调整用药剂量。我们有10余例患者没有用即释吗啡，直接每24h调整奥施康定用量在3～4d内达到稳定疼痛控制。

Citron ML等[3]对奥施康定在癌痛患者中应用的安全性进行了研究。87例癌痛患者口服奥施康定。共44例患者完成12周治疗，平均日剂量为112 mg。患者日平均用药剂量逐渐增加，由第一周的85mg增至第12周的119mg（P=0.011）。可能与服用奥施康定初期有关的不良反应包括便秘、眩晕、口干、恶心、呕吐、瘙痒和镇静。随用药时间的延长，不良反应发生率逐渐降低。在完成12周治疗的患者中，患者自述的不良反应发生率由第1周的55%降至第12周的13%（P=0.0002），便秘发生率由30%降至10%（P=0.043），恶心发生率由22.5%降至2.5%（P=0.013）。因此研究者认为，在奥施康定日剂量增加和疼痛得到稳定控制的同时，奥施康定相关的不良反应发生率（除便秘外）有降低或消失的趋势，或出现某种程度的耐受。

本文中亦正好有87例初次用阿片类药物治疗的患者，在用药第1天出现的不良反应较多，如便秘、眩晕、恶心、呕吐及低血压等。但随后本药的大多数不良反应会随用药时间的延长而逐渐减轻，与Citron ML等研究结果相似。经常与患者家属、陪伴及医护人员沟通交流，有助于在止痛的同时减少或避免阿片类药的不良反应。这在用药初期或剂量滴定调整期特别重要。有一例患者因没有获知奥施康定不良反应的情况下服用该药，出现头晕、恶心、呕吐（患者抱怨说化疗还没这么难受），此后就拒绝用奥施康定。

如果观察到与阿片类相关的不良反应，且不能耐受，下次用量就要减少，如果调整后的剂量达不到止痛效果，用速释吗啡来补充，或用非阿片类镇痛药作为补充治疗。所用剂量应该在疼痛缓解和阿片类不良反应之间保持平衡。

如果在达到轻度疼痛或无疼痛这一目的前出现了明显的不良反应，则应积极地对抗这些不良反应，一旦不良反应被控制住，还应适当增加一些剂量，使疼痛继续控制在可接受的水平。当用药剂量调整到理想止痛，而且无明显不良反应时候，即可改为维持用药。如果疼痛病情再次加重，可以再增加用药剂量，以控制疼痛。本药可安全有效地用于慢性疼痛治疗的长期维持止痛治疗[4,5]。

我们有一例患者在用奥施康定剂量维持止痛时，突然出现昏迷，呼吸抑制、瞳孔缩小、血压下降。经过认真体检，发现该患者并发肺炎。经过纳洛酮解救、奥施康定停药及积极对症支持、抗感染治疗后，患者苏醒，肺炎控制后，奥施康定又恢复到原来剂量方能控制疼痛。考虑肺部感染、缺氧时，脑部对阿片类药物耐受性下降所致。

当患者不再需要服用本药，每日服用20～30mg的患者停用时一般不会发生戒断症状，但如果患者治疗时服用的剂量较大，就需要逐渐减少剂量以防止戒断症状的产生。在停药的开始2d内，每天应该减少约50%，之后每天减少25%，直到总剂量达到每日服用20～30mg再停止治疗。我们观察的病例中，有21例经过有效的抗肿瘤治疗后肿瘤缓解，疼痛亦缓解，最终停用止痛药，均未发生戒断症状。

对于不能口服给药的患者，直肠给药亦是一种选择，美施康定经直肠给药的有效性已得到临床的验证，有大量文献支持这种给药方法。但从制药技术看，奥施康定直肠给药的有效性可能不如口服给药，也不如等效剂量的美施康定经直肠给药；而且药代动力学亦尚不明确。目前临床报道及经验不多。我们曾有一例不能口服的患者使用奥施康定塞肛门内止痛，确实有止痛效果，但后因比较麻烦，改为芬太尼贴剂止痛。

总之，奥施康定是符合理想阿片类药物的要求的：半衰期短、作用时间长、药理作用可预测、没有临床上有意义的活性代谢产物、起效快、容易滴定、没有封顶效应、不良反应小、相关的不良事件少，是阿片类止痛药中又一良好药物之一。

[1]Levy MH.Advancement of opioid analgesia with controlledrelease oxycodone[J].Eur J Pain,2001,5(Suppl A):113-116.

[2]Koizumi,Toma H ,Watanabe K,et al.Efficacy and Tolerability of Cancer Pain Management with Controlled-release Oxycodone Tablets in Opioid-naïve Cancer Pain Patients,Starting with 5 mg Tablets[J].Jpn J Clin Oncol,2004,34 (10): 608-614.

[3]Citron ML,Kaplan R,Parris WC,et al.Long-term administration of controlled- release oxycodone tablets for the treatment of cancer pain[J].Cancer Invest,1998,16(8):562-571.

[4]Winston C.The use of controlled-release Oxycodone for the treatment of chronic cancer pain.A randomized double-blind study[J].J Pain Sympom Manage,1998,16(2):205-211.

[5]Rosenblum A,Marsch LA,Joseph H,et al.Opioids and the Treatment of Chronic Pain: Controversies,Current Status,and Future Directions[J].Exp Clin Psychopharmacol,2008,16(5):405-416.