中药毒性物质基础研究进展

钟保恒

广西柳州食品药品检验所，广西 柳州 545006

近年来，有关中药毒性反应的报道屡见不鲜，使人们对中药的质疑越来越严重，很大程度上影响了中医药的发展，加之国外对中药毒性反应的夸大，严重阻碍了中药国际化的进程。许多有毒中药对于某些重症及疑难杂症有着显著疗效，但由于其毒性反应的出现，致使其应用受到很大限制，甚至有些药从此惨遭停用，这对于某些疑难重症的治疗，以及中药资源日益匮乏的局势都非常不利。因此，正确认识中药毒性的物质基础，明确毒性成分，对于合理安全应用有毒中药，充分发挥中医药疗效，扩大中药药用资源，有着非常重大的现实意义。

1 中药毒性物质基础

1.1 马兜铃酸类

1.1.1 含有马兜铃酸的中药品种

马兜铃酸是硝基菲羧酸，具有很强的生理作用，含马兜铃酸的中药材可引起肾损害［1］。含有马兜铃酸植物品种有，马兜铃酸属有马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、朱砂莲、寻骨风;细辛属有细辛，杜衡;木通属有木通;铁线莲属有川木通、威灵仙;风龙属有青风藤;千金藤属有防己;川木香属有川木香;蝙蝠葛属有北豆根;云木香属有木香［2］。

1.1.2 马兜铃酸的毒性作用

早期发现马兜铃酸类化合物可以抑制肿瘤细胞，因其对肝、肾的毒性而放弃。后又发现具有镇痛、消炎、祛痰、利尿、调节血压、抗生育活性等作用以及可预防化、放疗引起的白细胞减少，因此在临床上得到广泛应用。然而，在使用过程中，发现含马兜铃酸的中药可引起以寡细胞性纤维化为特点的马兜铃酸肾病，现已在许多国家停止使用。在研究马兜铃酸肾病的过程中观察到马兜铃酸具有致癌性，部分患者在进入慢性肾功能衰竭期后，常并发泌尿系统肿瘤，而在未出现终末期肾病之前，可发生广泛转移的泌尿系统肿瘤［3］。

1.2 生物碱类

1.2.1 含有生物碱类的中药品种

此类中药很多，如含乌头碱的川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等;含雷公藤碱的雷公藤和昆明山海棠;含番木鳖碱的马钱子;含莨菪碱的曼陀罗、洋金花;含苦楝碱的苦楝子;含麻黄碱的麻黄;含秋水仙碱的光慈菇和山慈菇等［4］。

1.2.2 生物碱类毒性成分的毒性作用

川乌、草乌、附子、关白附等，所含的乌头碱可使中枢神经和周围神经先兴奋后抑制，直至麻痹，最终导致心律失常。雷公藤、昆明山海棠等所含的雷公藤碱，可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变使肝脏、肾脏、心脏出血与坏死。马钱子含的番木鳖碱对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则抑制呼吸中枢。洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱的毒性主要累及神经系统，对周围神经的作用为阻断M胆碱反应系统，而有对抗乙酰胆碱对其所产生的毒蕈碱样作用，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用。麻黄所含的麻黄碱对大脑皮质及皮质下各中枢有兴奋作用，大剂量时可以引起心脏的抑制［5］。光慈菇和山慈菇等所含的秋水仙碱碱在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌尿系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻痹，使触觉不敏感，增加中枢抑制药的敏感性，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍，增强对拟感神经药物的反应收缩管和通过血管中枢的兴奋作用，引起高血压［4］。

1.3 强心甙类

1.3.1 含强心甙中药

强心甙类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科、卫矛科植物中较普遍。常见的含强心甙的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花、万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶苈子等［6］。

1.3.2 强心甙毒性作用

强心甙是一类对心肌有兴奋作用，具有强心生理活性的成分。它由强心甙元与糖结合而成，分子中有一个C17位被不饱和内酯环取代的甾体母核。强心甙的主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输出量，但过量服用使心脏机能发生收缩性停止而导致死亡。许多植物所含强心甙中含的对心脏有显著作用的甾体甙类，其能使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏停搏。误用或配伍成份中剂量过高、服用量过大、服药时间过长等可造成含强心甙类中药的中毒。其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕吐、心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉异常等，最终因心律失常而死亡［7］。

1.4 毒蛋白

毒性成分为毒性蛋白的中药有［8］:白扁豆、苦楝子、苍耳子、相思子、蓖麻子等。这类植物性蛋白均为细胞毒，通过抑制细胞内蛋白质等生物大分子合成而杀死细胞，对肝肾毒性较大。中毒症状亦相似，急性中毒最终死于呼吸衰竭。如川楝 (苦楝)全株有毒，主要成分苦楝素，既是有毒成分，又是有效成分，为一种毒性蛋白。其毒性作用能使大脑皮层麻痹，而致皮层下中枢的抑制解除，因而出现迷走中枢神经兴奋、继而麻痹。对胃肠道有较强烈的刺激性，能使胃粘膜发生水肿、炎症、脓肿及溃疡。对心肌有毒害，出现异位节律及房室传导阻滞，甚至发生休克及周围神经炎，或因急性循环衰竭而死亡。对肝肾有小同程度的毒害作用，可致肝、肾等内脏出血。这主要是苦楝素的毒性作用，也可能为药物中某种毒素作用及与机体的敏感性增高有关。

1.5 氢甙类

毒性成分为氢甙类的中药有［8］:白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、批把仁、火麻仁等。此类中药均含有氰甙，可水解成氰离子及氢氰酸，其中氢氰酸有剧毒，是一种强烈的细胞毒物质，少量的有显著治疗作用，而较大量的氢氰酸对延续脊髓生命中枢有先兴奋后麻痹，且抑制体内酶的活性，阻碍新陈代谢，引起组织窒息而中毒，甚至引起死亡，人的致死量约为0.05g。

1.6 雷公藤内醋醇类

卫矛科雷公藤属植物雷公藤和昆明山海棠的根皮及根均含有毒成分雷公藤内酯醇，又名雷公藤甲素。雷公藤毒性最大一般认为服雷公藤叶2～3片即可中毒，中毒症状，神经系统症状主要有头痛、头晕、四肢发麻、乏力，进一步发展为烦燥不安，精神亢进，幻觉，严重者可有阵发性强直性惊厥。消化系统症状表现主要有口唇、食道和肠胃等粘膜广泛散在性出血糜烂和坏死，恶心呕吐，强烈腹痛，腹泻，大便中有血和粘膜的坏死组织，胃部有烧灼感中毒，后期还可有肝脏肿大。对心血管、呼吸系统也有一定毒性［9］。

1.7 强心甾体类

两栖纲无尾目蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺所分泌的白色浆液，经加工制成的蟾酥，为重要强心药之一。其强心成分属强心甾体化合物。其结构为类似强心甙元而有毒性的蟾毒配基类化合物。中毒症状出现时间多在30～60分钟后，首先有上腹不适，继则恶心呕吐，口唇青紫，四肢发麻，头昏嗜睡，甚至昏迷、心悸、心慌，以至休克，多数病人有心动过缓伴心律不齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞［9］。

1.8 有毒重金属类

重金属中对人体毒害最大的有:铅、汞、砷、镉等。这些重金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中的其他毒素结合生成毒性更大的有机物。

1.8.1 含铅中药

有密陀僧、广丹、铅粉等。铅是多亲和性毒物，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。急性中毒者多以消化道症状为主。慢性中毒者多为积蓄中毒，多发性神经炎、腹绞痛、贫血、脑水肿等。

1.8.2 含汞中药

如朱砂、轻粉、水银等。汞为一种原浆毒，汞化物对人体有强烈的刺激性和腐蚀性，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经与植物神经功能紊乱，如水银、轻粉、朱砂等中毒后可出现精神失常，胃肠道刺激症状及消化道出血，甚至急性肾功能衰竭。含汞剂中药对肾脏的损害最为突出，汞剂经呼吸道吸入，消化道吸收，外用通过皮肤，粘膜等途径侵入人体。汞盐被吸收入血后，以肾脏蓄积最多，肝脏次之。最小致死量为70mg。

1.8.3 含砷中药

如砒霜、雄黄等，砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑制酶蛋白的疏基便失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，而且损害神经细胞，使神经系统发生各种病变，如砒石(红砒、白砒)成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷，砷可由呼吸、消化道进入体内，急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中毒量为10mg，致死量为0.1～0.2g。

2 毒性物质合理控制及应用

有毒中药的有效成分，有效量、极量、致死量等均比较接近，而其毒性成分有的是无效有毒成分，绝大部分多为有毒有效成分，具有较好的治疗效果，但临床药用极不安全，难以控制剂量。故有必要了解有毒中药的毒性成分的合理控制与应用，及有毒中药的炮制“解毒”。从而有效地防止因药致病和避免中药中毒，使有毒中药安全、有效地用于临床。

2.1 提高对有毒中药毒性物质基础的认识

有毒中药所含毒性成分的类型和含量决定毒性的大小，其使用剂量是决定有毒中药是否毒害人体的重要因素。每一种中药都有合理的使用剂量，有毒中药也是如此，若在其安全合理的用量范围内应用，不会产生毒性，如用量超出人体的最大耐受量即可产生毒性反应。所以要客观评价有毒中药的毒性作用与治疗作用，充分认识有毒中药的毒性物质基础，正确认识和充分了解含毒中药的大毒、有毒、小毒的药理作用，系统地对有毒中药进行安全性评价，才能正确使用有毒中药。

2.2 正确控制有毒中药的使用剂量

用量是决定含毒中药能否毒害人体的关键，含大毒中药治疗量与中毒量很相近，应严格掌握、控制使用剂量，称量也应准确无误。有毒中药毒性较强，应从小剂量开始逐渐增加，并应根据患者年龄、性别、个体差异及病情变化等情况，随症增减，控制好用药剂量。含小毒中药在应用时应注意不能长期服用或超剂量使用，防止毒性成分在体内蓄积。

2.3 依法炮制

中药所含毒性成分通过加工炮制和炮制辅料的作用后，可降低药物的毒性或副作用。如川乌、草乌等乌头类毒性中药含有双酯型二萜生物碱，毒性较大，经过加工炮制或经水长时间煎煮后就可使双酯型生物碱水解成单酯型生物碱，毒性就大大降低。巴豆泻下作用剧烈，去油后毒性降低;朱砂含汞、雄黄含砷都有毒，水飞后可使药物纯净，降低毒性等。毒性中药依法炮制后，都能达到减毒的目的。

3 中药配伍降低毒性

中药配伍可降低中药的毒性。吕立勋［10］等通过采用紫外分光光度法测定附子中的乌头碱含量，研究常用配伍药对附子中乌头碱含量的影响。研究得出，白附子与干姜、甘草共煎后乌头碱含量明显下降，毒性降低。雷公藤的毒性众所周知，高克斌［11］等研究表明经过按规律配伍后，可以减轻雷公藤的毒性，并且扩大其临床应用范围。此外，经研究表明［12］，黄药子与当归配伍，当归对黄药子起到减毒抑毒作用。

4 问题与展望

近年来接二连三地出现中药不良反应事件正不断冲击着中药产业，也同时改变着消费者“药食同源、中药无毒”的观念。更有甚者，一部分人对中药毒性的认识从一极端走向另一个极端。正确认识这些有毒中药的毒性物质基础和其毒理作用，并加以其合理控制和应用，对于我们增强慎重应用毒性中药的意识，预防中药中毒，充分发挥中医药疗效，扩大中药药用资源有着十分重要的意义。要预防中药的中毒，还需加强药政管理，规范中药材品名，强化质量控制，加强毒性中药的物质基础和药效学研究、安全性评价及药代动力学研究，逐步明确各种毒性药物的安全剂量、中毒剂量、毒性反应及解救措施，使毒性药物的使用规范化。

［1］Wei Li，Runkai li，Rapid Determination of Aristolochic Acids I and II in Some Medicinal Plants by High－Performance Liquid Chromatography［J］.Chromatographla，2004，59:233－236.

［2］蒋贵仲，陈灵.中药中马兜铃酸的毒性研究进展［J］.中国农学通报，2008，24(9):84－87.

［3］梁世凯，马兜铃酸致癌性研究进展［J］.国外医学 (泌尿系统分册)，2005，25(2):256－260.

［4］刘桂菊，于先美.常用含生物碱类中药的毒性［J］.青岛医药卫生，2002，34(4):307－309.

［5］朱晓平.试述中药的毒性成分及其毒理作用［J］.湖南中医药导报，2003，9(11):48.

［6］欧阳敏，冯上舒.含强心甙类中药中毒的检测方法［J］.湖南中医药导报，2001，7，7(7):386－387.

［7］陈昌水.夹竹桃根皮煎服致重度中毒1例报告［J］.中国药物滥用防治杂志，1997，16(4):36.

［8］杨仓良等.毒药本草［M］.北京:中国中医药出版社，1993:678.

［9］谢宗万，梁爱华.毒药近缘品种毒性毒理近似论［J］.中国中药杂志，1995，20(3):131－133.

［10］吕立勋，赵琳琳等.附子与干姜、甘草配伍使用后乌头碱含量的变化研究［J］.现代中西医结合杂志，2010，19(10):1250－1251.

［11］高克斌，梁亚红等.自拟补心益气汤结合涌泉穴按摩治疗失眠110例疗效观察［J］.中医中药，2011，18(10)96－97.

［12］于栋华.黄药子配伍当归的减毒及机理的研究［J］.黑龙江中医药大学，2007.