干扰素在抗肿瘤方面的临床应用

王丽平

吉林省榆树市医院药剂科，吉林 榆树 130400

干扰素是一种细胞因子，有抗病毒，调节免疫以及抗肿瘤作用。干扰素主要通过抑制肿瘤细胞增生、促进肿瘤细胞凋亡、抑制癌基因表达、调节免疫、抗肿瘤血管形成、抑制肿瘤转移、与其他抗癌药物起协同作用、诱导肿瘤细胞分化等机制，达到抗肿瘤作用。

肿瘤的治疗传统上分三大疗法即外科手术，放射疗法和化学疗法，前两种方法只对局限性肿瘤有效，其作用往往只限于缩小原发部位的肿块，而大部分死于恶性肿瘤的病人都为原发性肿瘤全身扩散所致;化学疗法则超出了外科手术和放射疗法的局限性，可以治疗肿瘤全身播散的病人。然而化学疗法副作用太大，病人往往难以忍受。近年来兴起的免疫疗法不但具有化疗的优点，而且毒副作用小，备受医学界关注。干扰素是一种重要的调节免疫的细胞因子，对大多数肿瘤具有明显的治疗作用，临床应用日趋广泛。

干扰素的抗肿瘤作用机制:

1 抑制细胞增生

多细胞机体对细胞增殖有精确的自我调节机制，细胞的生长分裂过程完全按照机体生命活动的需要进行。细胞增殖一旦出现异常，就会导致相关疾病。恶性肿瘤就是因为某些细胞生长失控、无限增殖所造成的。这些细胞的显著特征就是细胞自主分裂、不能正常发生周期阻滞。药物及其他非手术治疗的目的之一就是通过抑制肿瘤细胞增生，控制肿瘤进展。干扰素能够调节细胞周期中不同基因的表达和特性，抑制细胞周期，这一作用机制可能与细胞类型有关。干扰素通过抑制cmyc的表达和阻止细胞从G期到S期的转化，从而起到抗肿瘤作用。

2 促进细胞凋亡

细胞凋亡也称为程序性细胞死亡，是一种细胞受环境刺激后在基因调控之下所产生的自然死亡现象，它是机体一项很重要的生理过程。肿瘤细胞因为关闭了细胞内线粒体的凋亡调控功能，所以能避开这一机制，不会自我凋亡。诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤有效且主要的途径。干扰素可引起多种肿瘤细胞凋亡，如B细胞源性淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌等。研究表明，干扰素可以通过与细胞膜表面的FAS结合，激活FADD信号通路，从而引起8级联反应，使细胞发生凋亡。

3 抑制癌基因表达

癌基因存在于细胞内或病毒内，能控制生长和分化的基因，癌基因结构和表达异常可引起癌变，干扰素可以抑制cmyc等癌基因的表达。研究发现，干扰素也可抑制某些病毒癌基因的表达，此外干扰素还可阻断源癌基因如cmyc、cMet、以及HGF受体基因向癌基因的转变而发挥预防肿瘤和抗癌作用。

4 调节免疫

干扰素对天然的和获得性免疫反应的所有环节均有重要作用。它能调整人体的整个免疫功能，包括免疫监视、免疫保护和免疫自稳三大基本功能，主要表现为对免疫效应细胞的作用:(1)干扰素对自然杀伤细胞 (NK细胞)具有强大的激活作用，它通过调节NK细胞和K细胞的杀伤活性，杀伤癌变细胞和病毒感染细胞但能保护正常细胞，其对NK细胞的激活具有快速性、量效正比性以及种属特异性等;(2)作用于B淋巴细胞调节抗体的生成，使特异性抗体和非特异性抗体产生速度加快、滴度增高，迅速达到免疫保护水平，从而抑制或辅助杀伤肿瘤细胞;(3)增强淋巴细胞表面组织相容性抗原和Fc受体的表达，有利于效应细胞的作用;(4)激活单核巨噬细胞的吞噬功能。干扰素也能通过细胞因子网络调节诱导ILs，TNF，CSF等其他细胞因子的产生，并且与这些因子协同进行免疫调节，使这些因子抗肿瘤效果明显增强。

5 抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移

肿瘤新生血管可为不断生长的原发肿瘤提供营养，它们在肿瘤的发展转移过程中起到重要的促进作用。干扰素具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移的作用。血管内皮生长因子 (VEGF)是一种作用比较肯定的血管生成正性调节细胞因子，成纤维细胞生长因子 (FGF)尤其是碱性成细胞生长因子 (bFGF)在血管生成中具有重要作用。研究证实干扰素可以抑制VEGF和bFGF的基因转录，从而抑制血管生成，研究还发现干扰素还可通过抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的表达抑制肿瘤转移。

基底膜蛋白多糖是细胞表面和基底膜上的一种硫酸类肝素蛋白多糖，它能结合和提供生长因子，激活血管生成过程，也与肿瘤细胞的生长和转移密切相关。干扰素不但能够以较高的亲和力与基底膜蛋白多糖上的硫酸乙酰肝素侧链结合而阻止其作用，而且还能够快速、有效地阻滞基底膜蛋白多糖的基因表达，起到抑制肿瘤生长和转移的作用。

6 与其他抗癌药物的协同作用

干扰素与某些抗癌药联合使用可提高这些药物的抗癌活性或提高癌细胞对抗癌药物的敏感性。目前干扰素与其他药物协同抗癌作用研究中，对胰岛素提高阿霉素及他莫昔芬的抗癌作用的报道较多。阿霉素耐药性的产生主要是因为多药耐药相关蛋白基因 (MRP)产物pgp的存在，在多药耐药癌细胞株中蛋白过度表达，泵出肿瘤细胞内的阿霉素，从而降低阿霉素对肿瘤细胞的杀伤作用。阿霉素与干扰素联合使用时，干扰素能够竞争性结合pgp，因此减少了pgp对其泵出作用，使细胞内药物浓度提高，增加了药物对肿瘤细胞的杀伤作用。

研究发现，干扰素和阿莫西芬联合作用于人体乳腺癌细胞株MCF7、MDAMB231和BT20能够增强干扰素刺激基因的表达而提高抗肿瘤作用。

7 干扰素诱导肿瘤细胞的分化

干扰素也可以诱导肿瘤细胞分化，如多发性骨髓瘤细胞、慢性B淋巴性细胞性白血病细胞等，从而达到抗肿瘤的目的。干扰素还可与其他抗癌药协同作用增强对肿瘤细胞的分化，如IFNa与全反式维甲酸联合使用可以通过抑制人端粒酶逆转录酶分泌一些抗肿瘤的细胞因子，这些细胞因子协同作用使全反式维甲酸诱导肿瘤细胞分化的作用增强。

1966年～1971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制后，干扰素引起了世人关注，随后干扰素抗病毒免疫调节、抗增殖以及抗肿瘤作用逐渐被认识并应用于临床。在肿瘤的治疗方面干扰素先后用于毛细胞白血病、与AIDS有关的Kaposi肉瘤、肾瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、大肠癌以及肺癌等，干扰素能提高抗癌疗效的报道较多，尤其是干扰素与其他抗癌药联合应用能够明显提高疗效。

随着干扰素应用的增多，干扰素的不良反应也逐渐被发现，如发热、感冒样综合征、骨髓抑制、诱发自身免疫性疾病、神经系统症状等。

半个世纪以来，国内外学者对干扰素进行了诸多研究并取得了显著的进展，这大大促进了对干扰素的认识和应用，干扰素作为一种具有多生物活性的细胞因子如何发挥最佳作用，以及最佳药物配伍等问题还有待进一步研究和探索。对干扰素的作用机制尤其是抗肿瘤作用机制还有待更深入的研究，需要广大研究人员以及临床工作者的努力，为研发具有抗癌活性更高和副作用更少的干扰素提供理论基础。