脓毒症的中医药研究近况

彭文波 指导 熊旭东

（1.上海市第六人民医院，上海 200233；2.上海曙光医院，上海 200021）

脓毒症是由感染引起的严重临床综合征，具有全身炎症反应综合征（SIRS）过程，1991年美国学者将脓毒症定义为感染引起的SIRS，是烧创伤、休克等临床危急重症严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因。严格意义上来讲，脓毒症是在现代医学发展过程中逐步认识到的一个临床综合征，并非严格意义上的疾病［1］。目前，脓毒症成为危重病急救医学领域临床和基础研究的热点。随着现代医学技术的发展，人们对脓毒症的研究在理论上已深入到分子生物和基因水平，但临床上始终未有效的特异性治疗，重症死亡率仍居高不下，面对严峻的形势，越来越多的学者认为中医药防治脓毒症是今后研究的一个重要发展方向。笔者拟就脓毒症的中医药相关研究作一梳理。

1 脓毒症的中医病因病机认识

王今达［2］认为诸多急危重症都与严重感染、出凝血机制障碍以及急性营养衰竭有关，故将脓毒症中医病因病机概括为邪毒入侵，导致正邪交争、正气耗伤、邪毒阻滞、正虚邪实。如出现热毒炽盛，即为毒热证；如出现败血阻滞，即为瘀血证；如出现脏腑虚损、阴阳逆乱，即为急性虚证。并根据此病因病机，制定脓毒症“三证三法”理论。随着对疾病认识的逐渐深入和基于对中医“肺与大肠相表里”理论的研究，有学者发现肠源性内毒素血症是导致急性呼吸衰竭发生的主要因素，提出脓毒症、MODS辩证论治的第4证法“腑气不通证一通里攻下法”，完善脓毒症、MODS辨证论治的“四证四法”［3-4］。

刘清泉［5］认为脓毒症的辨证模式可以借鉴六经辨证和卫气营血辨证模式，经营血辨证是脓毒症辨证的根本方法。脓毒症发生的关键首先是正气不足，其次是毒邪内蕴，“毒”乃广义之毒，包括痰、瘀、火热、湿浊等；再者是络脉疲滞，气血失运，脏腑、四肤、百骸失于濡养。他认为气阴两虚、阴阳脱是脓毒症的病机之本，毒邪内蕴是脓毒症的重要发病基础，内陷营血是毒症的主要病变层次，瘀滞络脉是脓毒症的重要病位，正虚毒损，络脉瘀滞是脓毒症的主要病机变化。

有学者认为毒邪互结是脓毒症的主要病因基础。”毒”在中医理论中是一个非常重要的概念，《古书医言》云“邪气者毒也”、“邪盛谓之毒”，一般为毒是指有害于人体的外来致病因素。姜良铎［6］认为凡是对机体有不利影的因素，无论这种因素来源于外界或体内，均统称为毒，即在正常生命过程机体内不存在的物质，或原本适应机体生命活动的物质超过了生命机体的需而对机体形成危害的，即是毒邪。脓毒症发病往往是由外来毒邪诱发启动，致内生毒邪大量蓄积，造成气血运行的失调和脏腑功能的紊乱，甚至发展成阴阳之气骤然不相顺接，气机严重逆乱的危重急症。正虚欲脱、阴阳离决是病情发展的必然趋势。

也有学者趋向于伤寒理论与温病学说相结合来研究脓毒症［7-8］，认为脓毒症初期表现为太阳病、卫分证，以非特异性临床综合征为特点进展期主要表现为阳明病、少阳病、气分证、营分证、血分证，此期正邪交争，邪盛正胜，是治疗及抢救的关键时刻。脓毒症休克、脓毒症多脏器功能障碍综合征主要表现为三阴病，太阴病突出了胃肠功能的障碍，少阴病突出了循环系统、肾脏功能的障碍，厥阴病突出了肝功能的障碍等，从而提出六经辨证是脓毒症辨证论治的基本辨证体系，卫气营血是六经辨证的补充和发展。

2 脓毒症的治则治法研究

在脓毒症的中医药研究中，依据脓毒症的主要证候特点，运用中医经典理论加以阐释，中医研究者们基本形成了对脓毒症中医病因病机的共识，即“正虚邪实”。在此基础上，各家又依据中医理论结合各自对脓毒症的认识，形成了一些辨证体系，但这些辨证体系都是围绕脓毒症的基本病机，只是强调了疾病不同阶段、不同层次的主要矛盾，总不外乎热毒、血瘀、正虚等，故临床上治疗脓毒症治法大致可归纳为清热解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本等。

2.1 清热解毒 现代医学研究发现内毒索是脓毒症的主要致病因子，炎症介质在脓毒症发病过程中起着重要作用。大量实验研究证实，热毒清、热毒平、清瘟败毒饮、黄连解毒汤等清热解毒的方药均具有拮抗内毒素的作用。与内毒素拮抗剂和抗内毒素单克隆抗体相比，中药不仅可以通过对内毒素结构的直接破坏使其生物学活性及免疫源性减弱或消失，还可以通过增强机体免疫吞噬能力来提高对内毒素的清除能力；同时可拮抗多种炎性介质，从而减轻器官的损伤程度，具有更为广阔的研究和开发前景。郭晓刚等［9］应用清瘟败毒饮中西医结合治疗脓毒症，能显著改善患者的临床症状、调节促炎/抗炎平衡、调节免疫、纠正免疫功能紊乱、保护各器官系统功能等作用。梁勇等［10］在脓毒症病程发展中早期使用加味凉隔散不仅能抑制过度炎症反应，减少血小板活化，同时又能有效缓解患者的凝血功能紊乱，从而阻断炎症级联反应、血小板活化、凝血级联的恶性循环，防治脓毒症的进一步恶化。吴艳春等［11］应用解毒益气活血方（青蒿、黄芩、大黄、生晒参、枳实、桃仁、王不留行等）治疗脓毒症，发现该方能降低严重脓毒症患者促炎症细胞因子TNF-α、IL-6和抗炎症细胞因子IL-10水平，维持机体促炎-抗炎反应处于低水平平衡状态，同时上调CD14、单核细胞HLA-DR表达水平，改善免疫功能，缓解病情，降低病死率。

2.2 活血化瘀 血瘀证是脓毒症、MODS的主要证型，脓毒症时被激活的中性粒细胞、内皮细胞发生黏附、渗出，并滞留于组织或器官，释放炎性因子，引起组织和器官炎症损伤，同时内皮损伤启动凝血系统，微循环血栓形成、组织低灌注，出现脓毒症休克。王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础，反复精炼研制出静脉制剂血必净，广泛应用于危急重症。临床及实验研究证实血必净注射液具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，可以拮抗内毒素，并抑制内源性炎性介质的失控释放，与抗生素并用治疗脓毒症，产生了较好的临床疗效［12－14］。 吴祖煌等［15］研究表明，丹红注射液能抑制血小板聚集，降低血液黏度，缓解血液的高凝状态，减少血栓（尤其是微血栓）形成，能改善血液流变学各项指标和降低D-二聚体水平，从而起到抗凝、溶解血栓、降低血液黏度和改善局部微循环等作用，有利于改善脓毒症后组织器官缺血缺氧性改变和血管内皮细胞损伤，对防治烧伤创面进行性加深有一定作用。林琳等［16］临床观察发现，运用祛毒活血方（三七、大黄）结合西医常规疗法对脓毒症患者TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10过度表达有抑制作用，同时有效改善脓毒症患者的临床症状，具有良好的临床效果。

2.3 通里攻下 在严重创伤、休克、外科大手术、缺血-再灌注损伤等情况下，胃肠道的通透性增强，原居于肠道的细菌和内毒素移位，启动全身炎症反应，大量或持续的细菌和内毒素移位，相继作用于各靶器官，使多个脏器出现功能不全或衰竭，导致MODS的发生。病理上与《伤寒论》中的阳明腑实证相符，故临床上通里攻下法在脓毒症中亦占有重要地位。通里攻下法是荡涤肠胃、攻实祛瘀、泻热逐邪的一种治疗方法。凡邪在胃肠、燥湿内结、邪热相搏以及痰饮、寒积、瘀血、宿食等邪实之症，皆可使用。大承气汤为通里攻下峻剂，越来越多的研究结果认为［17-19］，大承气汤以及大承气汤制剂可以加速体内各种毒物的排泄，通过改善微循环、降低血管通透性、增强网状内皮细胞功能，抑制内、外源性内毒素的吸收、降解，灭活血液循环和消化道中的内毒素，从而减轻内毒素所致肠系膜屏障的损伤和破坏，而且能够抑制肠道细菌移居于肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结，对于肠源性感染以及肠源性内毒素血症具有显著的治疗作用。余丹凤等［20］在西医常规治疗基础上加中药大承气汤鼻饲联合治疗行机械通气严重脓毒症患者38例，研究发现大承气汤用于脓毒症的治疗可减少炎症介质的产生、抑制炎症反应、调节免疫功能。同时还具有抑制血清内毒素，降低炎性细胞因子，有双向免疫调节和抗菌作用［21］。

2.4 扶正固本 内毒素血症在病机上属“正虚邪实”，所以治疗原则应是“扶正”和“祛邪”并举，单纯对抗性治疗只能解决“祛邪”的问题，不能忽视属于“扶正”的保护性治疗的重要性。临床研究常用补益剂主要为参附注射液、参麦注射液以及生脉注射液等。实验表明，生脉类制剂可直接减轻内毒素血症的内毒素水平，不仅可减少炎性介质的产生，而且也阻断了炎性介质及内毒素本身对iNOs表达的诱导及NO的超量产生，在保护机体免受NO损伤方面具有多重作用。通过抑制NO水平和iNOs活性，对LPS诱导的ALI也具有保护作用。张宁等［22］选用参附注射液与西医常规治疗相结合的方法干预脓毒症，通过研究表明，参附注射液能抑制严重脓毒症患者血清中促炎因子IL-6的过度产生，而对抗炎因子IL-10无明显影响，使促炎/抗炎因子达到平衡，发挥免疫调节作用，防止过度炎性反应和免疫抑制，从而起到脏器保护作用，改善严重脓毒症患者临床症状，降低APACHEⅡ和Mashall评分。宁小平［23］应用参麦注射液治疗脓毒症患者，格拉斯哥昏迷指数（GCS）以及氧合指数评分与治疗前比较有显著升高，血肌酐、总胆红素、Marshall以及胃肠功能评分与治疗前相比明显下降，且在氧合指数与血小板计数方面与对照组比较有显著升高，而总胆红素则较对照组显著降低，从而达到对脓毒症患者脏器的保护作用。王丁超等［24］通过临床观察发现中药复方扶正败毒颗粒可以早期改善受损器官的功能，改善脓毒症患者的病情，有效降低病死率，缩短病程，改善预后。

2.5 中药单药研究

2.5.1 大黄 《神农本草经》记载大黄具有“荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”的功效。大黄是近年来在危重病领域研究最多的单味中药之一，大黄的主要成分为大黄素、大黄酸和鞣酸等，具有促进胃肠蠕动、保护肠道黏膜、促进内毒素排出、减少细菌及毒素移位及抗炎抑菌作用，并可通过抑制核因子-κB（NF-κB）活性、减少炎症细胞因子释放而达到抑制炎症反应的作用：同时可改善微循环、增加缺血脏器血流量，尚可通过降低内毒素对内皮细胞、血小板等靶细胞的刺激能力，使细胞因子及炎症介质造成的损伤易于控制，脏器功能得到逐步恢

复［25-29］。

2.5.2 大青叶 《本草正》指出大青叶可“治瘟疫热毒发斑，风热斑疹，痈疡肿痛，除烦渴……凡热兼毒者，皆宜蓝叶捣汁用之”。刘云海等［30］报道大青叶具有抗大肠杆菌内毒素效应。

2.5.3 赤芍 《神农本草经》论述赤芍“主邪气腹痛，除血痹，破坚积”。魏利召等［31］研究发现赤芍中具有较强的中和指多糖（LPS）活性的有效成分，能通过对内毒素的中和作用并抑制由LPS介导的TNF-α的释放来降低内毒素的危害。

2.5.4 丹参 《本草便读》指出丹参能“祛疲以生新，善疗风而散结”。现代研究［32］发现丹参可直接中和或破坏LPS，并能减少实验大鼠血浆及肺组织中TNF-α的生成及含量，从而减轻其介导的肺组织损害，在一定程度上缓解SIRS的发生和发展。

2.5.5 人参 《神农本草经》论述人参能”补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。 诸多实验研究证实［33-35］，人参多种有效成份对内毒素结构的直接破坏作用不明显，但对其引起的发热、白细胞骤降及休克、死亡均有较强的拮抗和防护效果，推测人参抗内毒素作用是通过对机体反应的影响，改变机体应激状态，提高机体对各种有害刺激的防御能力实现的。

2.5.6 黄芪 黄芪功效为“补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌”。药理研究［36］表明黄芪具有抗脂质过氧化和清除氧自由基的作用，黄芪中具有防治自由基损伤的活性成分可清除自由基，减少氧自由基对梗死后脑细胞的损伤。于大猛［37］通过脓毒症动物模型发现黄芪注射液能调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，抑制TNF-α的过度释放，减轻炎症反应。

3 问题与展望

目前我国对脓毒症的中医药治疗研究已有30年历史，众多中医医务工作者依据脓毒症的主要证候特点，运用中医经典理论加以阐释，基本形成了对脓毒症中医病因病机的共识，即“正虚邪实”。在此基础上，各家又依据中医理论结合各自对脓毒症的认识，形成“三证三法”、“四证四法”、“六经和卫气营血辩证体系”等辨证体系。但是尚存在一些问题与不足：（1）对脓毒症的中医方面缺乏客观的评价标准，无统一的证候量表及疗效判断标准，多采用西医的指标评价；（2）现有文献报道多停留在临床观察总结和实验室研究阶段，缺乏前瞻性、大样本、随机对照、多中心的临床研究；（3）研究结果虽然有疗效，但对其产生疗效的机制认识的并不太清楚，结果可信度不高，尚需进一步研究；（4）中医药动物模型研究有一定的局限性，且无法复制中医“证”的模型，不符合“辨证论治”这一中医治疗学的核心思想；（5）临床上治疗除血必净、清开灵等少数几类中成药注射剂外，中药给药方式仍以汤、丸、散等传统剂型为主，但因其使用不便，作用缓慢，可重复性低等劣势，故本病仍以西药治疗为主、中药为辅，所以加强中成药开发及新剂型的研究迫在眉睫。因此，继续深入探讨中医药治疗脓毒症的新方法、新途径很有必要。在以后的研究工作中，应当把传统中医药理论与现代科技紧密结合，制定出客观的中医疗效标准，研究出合理公认的、能与中医辨证相结合的动物模型，以便更好地评价中医药的疗效，并将中医药治疗脓毒症的机理研究提高到一个新的水平。

［1］Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.2001SCCM/ESICM/ACCP/ARS/SI Sinternation alsepsis conference［J］.Crit Care Med，2003，31：1250-1256.

［2］王今达，李志军，李银平.从“三证三法”辨证论治脓毒症［J］.中国危重病急救医学，2006，10（11）：643-644.

［3］李银平.从”三证三法”看中西医结合治疗危重病的研究思路—王今达教授学术思想探讨［J］.中国中西医结合急救杂志，2004，11（1）：7-8.

［4］曹书华，王今达，李银平，等.从”菌毒并治”到”四证四法”—关于中西医结合治疗多器官功能障碍综合征辨证思路的深入与完善［J］.中国危重病急救医学，2005，17（11）：323-325.

［5］刘清泉.对脓毒症中医病机特点及治法的认识［J］.北京中医，2007，26（4）：198-200.

［6］姜良铎，焦扬，王蕾.从毒论理，从通论治，以调求平［J］.中医杂志，2006，47（3）：169-171.

［7］刘清泉，蓝海涛.中医对脓毒症的认识及辨证体系的研究［J］.中华中西医临床杂志，2004，4（3）：261-264.

［8］姚咏明，柴家科，林洪远.现代脓毒症理论与实践［M］.北京：科学出版社，2005：1182-1212.

［9］郭小刚，冷建春，王卫星，等.中药复方治疗脓毒症患者疗效观察及对部分细胞因子和免疫学因子的影响［J］.云南中医中药杂志，2011，32（2）：13-15.

［10］梁勇，曹书华，王勇强，等.加味凉隔散对脓毒症患者血小板活化及凝血功能影响的临床研究［J］.辽宁中医杂志，2010，37（7）：1289-1291.

［11］吴艳春，袁新旺，王灵聪，等.解毒益气活血方治疗严重脓毒症的疗效观察［J］.浙江中医药大学学报，2011，35（1）：23-25.

［12］刘清泉，梁腾霄，刘红旭，等.血必净注射液治疗脓毒症的多中心临床研究［J］.北京中医，2007，26（1）：15－18.

［13］陆地，茅尧生，吕铁，等.血必净注射液对重症脓毒症患者Toll样受体 4 及下游细胞因子的影响［J］.中华中医药学刊，2011，29（4）：776－779.

［14］梁显泉，李志军，刘红栓，等.血必净注射液治疗脓毒症42例［J］.中国中西医结合急救杂志，2005，12（7）：251－252.

［15］吴祖煌，宋斌，陈国养.丹红注射液对危重烧伤脓毒症患者血液流变学的影响及其临床意义［J］.中国误诊学杂志，2010，10（31）：7561-7564.

［16］林琳，陈伟，章怡祎，等.祛毒活血法结合西药治疗脓毒症的临床研究［J］.上海中医药杂志，2011，45（6）：34-36.

［17］崔克亮，曹书华，王今达.大承气汤对多器官功能障碍综合征防治作用的临床研究［J］.中国中西医结合急救杂志，2003，（1）：12-14.

［18］陈海龙，吴成中，关凤林，等.大承气汤对MODS时肠道细菌微生态学影响的实验研究［J］.中国微生态学杂志，2007，19（2）：132-134.

［19］王春妍，范玉强，胡东胜，等.大承气汤对急性肝损伤大鼠肠源性内毒素血症的干预作用［J］.时珍国医国药，2009，20（9）：2325-2326.

［20］余丹凤，汪亚群，郑保健，等.大承气汤对严重脓毒症患者肺部感染的影响［J］.山东中医杂志，2011，30（5）：301-303.

［21］余丹凤，翁银燕，徐建.大承气汤对行机械通气严重脓毒症患者炎症反应和免疫调节功能的影响［J］.中国中医药科技，2011，18（3）：181-183.

［22］张宁，邱泽亮，叶一萍，等.参附注射液对严重脓毒症患者炎症细胞因子和预后的影响［J］.中华中医药学刊，2011，29（3）：525-527.

［23］宁小平.参麦注射液对脓毒症患者的保护作用［J］.河北医学，2011，17（6）：789-790.

［24］王丁超，苏秀平，高翔，等.扶正败毒颗粒治疗脓毒症15例［J］.中国中医急症，2011，20（2）：305-306.

［25］方莹，任丹虹，毛敏杰，等.大黄对脓毒症患者外周血细胞因子及胃肠功能的影响［J］.浙江中医杂志，2009，44（3）：182-183.

［26］陈德昌，马丽琼，刘绍泽.大黄对脓毒症大鼠肠道细菌及其移位的影响［J］.中国危重病急救医学，2009，21（1）：17-20.

［27］俞林明，明自强，吕银祥，等.大黄对脓毒症患者凝血功能的影响［J］.中国中西医结合急救杂志，2006，31（1）：48-49.

［28］蒋丽.大黄对脓毒症大鼠核因子-κB活化的抑制作用 ［J］.中国中西医结合急救杂志，2004，11（6）：364-367.

［29］陈德昌，李红江，乔林，等.大黄对创伤后脓毒症大鼠肝细胞线粒体功能的影响［J］.中国中西医结合急救杂志，2002，9（1）：9-10.

［30］刘云海，李清香，石玉梅.大青叶抗内毒素实验［J］.中药材，1994，17（6）：36-37.

［31］魏利召，郑江，蒋栋能.赤芍拮抗内毒素活性的实验研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10（3）：326-328.

［32］夏燕亮，刘听.丹参对大鼠脓毒症急性肺损伤发生中TNF-α影响及对肺的保护作用［J］.中药药理与临床，2004：20（6）：15-17.

［33］笑迪，孙晓霞，王健春.人参二醇组皂苷对感染性休克大鼠血液流变性及微循［J］.中国老年人杂志，2009，19（23）：3044-3046.

［34］黄增峰，陈德昌，陈如康，等.人参皂苷对烫伤脓毒症大鼠细胞免疫功能的影响［J］.河北医药，2006，13（4）：225-227.

［35］刘庆增，王金兰.人参抗内毒素作用研究［J］.天津医学，1998，10（4）：11－15.

［36］陈杨波，张庚.黄芪注射液对脓毒症患者免疫功能的影响［C］.首届全国中西医结合重症医学学术会议暨中国中西医结合学会重症医学专业委员会成立大会论文汇编，2010：170-174.

［37］于大猛.黄芪注射液对脓毒症大鼠TNF-α、PMN吞噬功能及胸腺指数影响的研究［J］.临床和实验医学杂志，2006，5（6）：113.