B-型利钠肽的研究进展及其在心血管领域的临床应用

张忠玲，毛静远

1天津中医药大学研究生部，天津 3001932天津中医药大学 第一附属医院心内科，天津 300193

·综述·

B-型利钠肽的研究进展及其在心血管领域的临床应用

张忠玲1，毛静远2

1天津中医药大学研究生部，天津 300193
2天津中医药大学 第一附属医院心内科，天津 300193

B-型利钠肽(BNP)是左室功能障碍和心脏容量负荷过重的血浆标志物，目前主要应用于心血管领域。 BNP是胚胎干细胞增殖的内在调控子，BNP减少可增加细胞凋亡的速度，N端脑钠肽前体-BNP的抗原表位最稳定。BNP1-32是所有BNP中生物活性最强的，但在心力衰竭患者的血浆水平较低。血浆BNP水平对心力衰竭的诊断、预后、再入院和死亡的预测发挥重要作用，并可以指导和用于心力衰竭治疗。心力衰竭患者Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶的缺乏导致未能裂解的脑钠肽激素前体-BNP升高。BNP也可以为其他人群和疾病提供诊断和预后信息，对BNP及其受体的基因水平的研究有助于提高和改善BNP作为生物标志物的重要作用，目前，由利钠肽合成的促尿钠排泄肽、中性内肽酶抑制剂、血管肽酶抑制剂用于治疗心血管功能紊乱。BNP和N端脑钠肽前体-BNP的检测手段尚有待于进一步提高。

B-型利钠肽；心力衰竭

ActaAcadMedSin,2012,34(2):183-189

血浆B-型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是利钠肽(natriuretic peptide，NP)家族中的一员。NP家族包括心房利钠肽(atrial NP，ANP)、BNP、C-型NP和D-型钠尿肽，结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环。ANP主要由心房分泌，其分泌与心房压有关，心室仅产生少量ANP，但是在胎儿和左室肥大的患者的心室中有大量的ANP存在，ANP通过肽链内切酶或清除受体的作用排出。BNP主要产生于心室，也存在于脑中(微量)，左室功能不全、心肌扩张时迅速合成并释放入血。C-型NP主要产生于血管内皮细胞和心室细胞，作用于血管内皮和左室，具有抗肥厚、抗纤维化、抗增殖的作用。D型钠尿肽主要由肾脏产生，随尿液分泌排泄，功能不清楚。国内外对BNP的研究在不断深入，包括BNP分子生物学和基因水平的研究以及在心血管的临床应用都取得了较大的进展，BNP水平不仅在心力衰竭时会升高，而且在其他人群也会升高，随时间变化的BNP水平可以为心力衰竭及其他疾病的预后、再入院、死亡提供重要预测信息。

BNP的生理学特性

BNP在体内的生成和代谢BNP于1984年由日本学者Sudoh等[1]从猪脑组织中分离出来并于1988年首先报道，故又称脑钠肽，但实际主要在心室容量和压力负荷增加时由心室肌合成和分泌。心室BNP基因产生1个由134个氨基酸组成的脑钠肽激素原前体-BNP前导肽，脑钠肽激素原前体-BNP裂解掉1个含26个氨基酸的信号肽，生成具有108个氨基酸的脑钠肽激素前体-BNP，然后Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶将脑钠肽激素前体-BNP裂解为含32个氨基酸的具有生物活性的成熟BNP1-32和含76个氨基酸呈线性排列的的N端脑钠肽前体-BNP，BNP1-32在二肽肽酶Ⅳ的作用下水解掉两个氨基酸丝氨酸和脯氨酸后再进一步生成BNP3-32，其中，脑钠肽激素原前体-BNP、脑钠肽激素前体-BNP、BNP1-32、BNP3-32均含有1个17-氨基酸的二硫化物环[2-4]。Pankow等[5]报道BNP1-32在老鼠金属蛋白酶甲基多巴A的作用下生成BNP7-32。而Walther[6]报道BNP1-32在老鼠甲基多巴A的作用下生成BNP8-32。鼠类的BNP7-32 和人类的BNP8-32都是脑啡肽酶的底物[7]。Brandt等[8]报道BNP1-32在体内进一步生成BNP3-32，并且BNP1-32和 BNP3-32都不是脑啡肽酶的底物。Niederkofler等[9]用质谱分析法测得BNP1-32在体外10 min后降解为BNP1-29/4-31、BNP3-32、BNP1-30、BNP3-30和BNP3-29，15～30 min后又出现新的降解产物BNP4-29、 BNP5-29、BNP2-31、BNP4-32、BNP5-32、BNP5-31、BNP4-30和BNP4-27。

动物实验显示BNP及其NP受体(natriuretic peptide receptor，NPR)-A在小鼠的胚胎干细胞中高度表达，而在老年则显著减少，BNP与干扰小RNA的结合可抑制胚胎干细胞的增殖，导致DNA合成显著减少，敲除小鼠胚胎干细胞的BNP基因会导致γ-氨基丁酸受体-A基因的上调和组蛋白磷酸化的激活，而且增加细胞凋亡的速度和减少转录因子Ets-1的表达[10]。

BNP在体内通过3种途径清除：与NP清除受体结合、肾小球滤过和酶的降解[7]。循环血中的BNP主要被内皮细胞表面的锌金属肽酶即中性内肽酶降解。BNP的生物半衰期为22 min，N端脑钠肽前体BNP的生物半衰期为60～120 min。

Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，在脑钠肽激素前体-BNP的裂解过程中发挥重要作用，Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶基因在人类的心脏和肾脏中表达，而Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶蛋白在健康人类的心脏、肾脏、循环中均有表达，尤其是在血管壁的细胞中。Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶基因突变可导致脑钠肽激素前体-BNP的裂解过程受限。例如，Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶I555(P568)等位基因是由T555I和 Q568P的突变引起的，在非洲人中发病率较高(6.7%)[11]，它能增加收缩期高血压的患病率和由此引起的心脏向心性肥厚[12-13]，可以增加接受标准神经激素阻滞剂治疗的心衰患者的死亡率和心衰再住院率[11]。脑钠肽激素前体-BNP如何被循环中的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶处理尚未知。Ichiki 等[14]用免疫沉淀和蛋白质印迹的方法研究显示在健康人群的血浆中均有Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶蛋白和脑钠肽激素前体-BNP，且循环中的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶水平男性明显高于女性(Plt;0.0001)、并与年龄呈正相关(P=0.0497，r=0.27)，脑钠肽激素前体-BNP在健康人群的新鲜血清或血浆中被进一步裂解为相对分子质量较小的BNP，其水平在男性明显高于女性，并且与血浆中的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶浓度呈正相关，而血浆Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶浓度在男性高于女性。

BNP的生理学作用BNP在维持心血管和肾脏的体内平衡发挥着重要的作用[15]。其作用概括起来有4个：促进尿钠排泄、利尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制心肌细胞纤维化。

BNP1-32：BNP1-32是BNP中生物活性最强的。在体内，BNP通过与NPR结合发挥生物调节作用，BNP的生物学活性受受体浓度和靶组织肽酶活性的影响，在人体内有3种NP受体，NPR-A、NPR-B和NPR-C。研究显示BNP1-32与NPR-A受体结合，激活第二信使cGMP的产生，从而调节BNP的生物学作用，包括促进尿钠排泄、血管舒张、加强左室的舒张功能、抑制心肌细胞纤维化和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活[2]。研究显示，N端脑钠肽前体-BNP不能与NPR-A结合产生cGMP，而脑钠肽激素前体-BNP的这种能力则显著减弱[16-17]。N端脑钠肽前体-BNP和脑钠肽激素前体-BNP这种激活NPR-A受体的减弱能力与心力衰竭的病理生理学高度相关，而越来越多的证据显示，在血液循环中的主要形式是脑钠肽激素前体-BNP而并非BNP1-32。

N端脑钠肽前体-BNP：N端脑钠肽前体BNP是所有BNP中抗原表位最稳定的，即使在不稳定的环境中保存[18]，这使得所检测到的N端脑钠肽前体-BNP更接近于血浆N端脑钠肽前体-BNP浓度，这也使它的应用前景更加广阔。尽管BNP和N端脑钠肽前体-BNP生物学分子不同，但多数研究认为两者的生理学作用相似[19-20]。

BNP8-32：Boerrigter等[7]通过对正常犬的实验研究显示BNP8-32舒张血管的作用近似于BNP1-32，两者在右房压、肺毛细血管楔压、心率、心输出量、肾小球滤过率的作用相近，但是利尿作用和对尿钠的排泄作用远小于BNP1-32，在促进尿钾的排泄、增加肾血流量方面亦小于BNP1-32，提示甲基多巴A在肾脏对BNP1-32生物活性的调节发挥重要作用，因此，甲基多巴A抑制剂可能对提高心血管疾病的内源性和外源性BNP1-32的生物活性有着潜在的发展前景。迄今为止，尚缺乏人类BNP8-32的研究及在心肾调节中的作用。

BNP3-32：BNP3-32存在于血液循环中，而且其浓度在心力衰竭患者升高，与BNP1-32相比，它的尿钠排泄、利尿作用和肾血管舒张作用均降低[21]。这可能与它较短的半衰期有关。

BNP的检测目前，市场上销售的多为博适诊断仪，它是通过检测抗体，识别所对应的抗原表位，因此所测得的BNP具有同质性[3,9]。Niederkofler等[9]用质谱分析法测得用博适法测得血浆BNPgt;800 pg/ml的11位患者的血浆BNP1-32为25～43 pg/ml，而BNP1-32是生物活性最强的，也因此解释了高浓度的血浆BNP与BNP相对缺乏的心力衰竭学说的自相矛盾，同时也解释了为什么重组人类BNP1-32治疗急性收缩功能障碍心力衰竭患者有显著疗效。有一种检测脑钠肽激素前体-BNP的化验通过检测脑钠肽激素前体-BNP的铰链区所对应的抗体检测脑钠肽激素前体-BNP，这样可使所检测的BNP更为精确[22]。

BNP的影响因素血浆BNP水平与年龄、肾功能、肾小球滤过率、左室射血分数、心功能分级、心率呈正相关，与肥胖呈负相关。另外，BNP还受遗传因素和基因的影响，例如，在BNP基因的启动子区域(rs198389)的单核苷酸的多态性可引起血浆BNP水平的升高[23-24]。另外，N端脑钠肽前体-BNP还受吸烟的影响，其浓度在吸烟人群中较不吸烟人群高[25]。

BNP的临床应用

心力衰竭BNP对心力衰竭的诊断、排除以及对住院和门诊患者的预后评估发挥重要作用，其他神经内分泌激素、炎性因子、代谢标志物是BNP的补充，但是这些实验指标不能完全代替传统的临床评估，而是有助于更准确的评估[26]。而且BNP水平受肾功能的影响，心功能正常的慢性肾病患者血浆BNP水平也会升高[27]。而许多心力衰竭患者会伴随肾脏功能的损害。

诊断：2001年欧洲心脏病协会的心力衰竭指南已将BNP水平作为心力衰竭诊断的客观指标之一[28]。2008年欧洲心力衰竭指南规定，血浆BNPgt;400 pg/ml和N端脑钠肽前体-BNPgt;2000 pg/ml可确诊为心力衰竭。但是各种血浆BNP水平并不一样。Lam等[29]报道BNP3-32存在于人类血浆中，心力衰竭时浓度升高。而心力衰竭患者的血浆BNP1-32的浓度则较低，在用博适诊断仪检测的血浆BNP水平为900～1500 pg/ml的心力衰竭患者中，其血浆BNP1-32的浓度为25～43 pg/ml，可能是由于脑钠肽激素前体-BNP1-108的降解减低和BNP1-32进一步降解为更小的BNP分子的速度加快[30]。

在心力衰竭患者的血浆中有多种BNP形式存在，其中脑钠肽激素前体-BNP是心力衰竭患者血液循环中的主要形式[4,31]，而脑钠肽激素前体-BNP与BNP1-32相比，几乎没有活性或者活性很低，从而解释了BNP相对不足的心力衰竭的受损机制。目前市场上用于检测BNP的均为博适诊断仪，共同的抗原表位使得机器在进行免疫分析时无法识别脑钠肽激素前体-BNP与BNP出现的交叉反应，导致所测得的BNP升高[9]。也从而解释了高浓度的血浆BNP与BNP相对缺乏的心力衰竭学说的自相矛盾。

终点事件的预测：BNP和N端脑钠肽前体-BNP对急性和慢性失代偿性心力衰竭的死亡率和再住院率均有较好的预测作用[32-33]。近期的Val-HeFT 试验通过对1742例慢性心力衰竭患者入组时和入组后4个月时的N端脑钠肽前体-BNP的分析，结果显示患者入组时的N端脑钠肽前体-BNP水平以及4个月时的N端脑钠肽前体-BNP水平对2年内的全因死亡率有显著的预测作用(Plt;0.0001)，入组时N端脑钠肽前体-BNP浓度为1078 pg/ml时，对2年内死亡预测的敏感性为0.619，且患者4个月时的N端脑钠肽前体-BNP和入组时的N端脑钠肽前体-BNP的差值对2年内的死亡率较单一点的N端脑钠肽前体-BNP有更好的预测作用，N端脑钠肽前体-BNP差值为-225 pg/ml(降低)和213 pg/ml(升高)，其2年内的死亡率分别为15.1% 和 26.4%，N端脑钠肽前体-BNP差值在两者之间时其死亡率明显下降(lt;11.5%)，但多元分析显示BNP较N端脑钠肽前体-BNP对2年内的死亡率有更好的预测作用(Plt;0.0001)，其浓度每增加50 pg/ml，死亡的风险增加1.072 倍[34]。

治疗：BNP在心力衰竭治疗中的作用包括两方面，第一是指导治疗，第二是用于治疗。在指导心力衰竭的治疗时，要综合考虑，不仅要参考BNP水平，还要参考临床症状和其他检验结果，而且BNP是一个连续的变量，治疗前后的BNP变化最具有参考意义，而不是将BNP作为一个单一的切割点[2,19]。目前研究较多的是BNP和N端脑钠肽前体-BNP用于指导心力衰竭的治疗，在BNP和N端脑钠肽前体-BNP控制的治疗组与对照组相比(治疗组以降低BNP和N端脑钠肽前体-BNP为目标)，其心力衰竭死亡率、心力衰竭再住院率、中风的发生率减少，但是血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的用量明显增加，且年轻者(年龄lt;74岁)获益较多[35-38]。BNP较治疗前降低100 pg/ml时，慢性心力衰竭患者的心力衰竭死亡率和心力衰竭再住院率降低，多数专家建议将BNP水平降低300 pg/ml作为治疗目标[19]。

目前研究证实用于治疗的有促尿钠排泄肽、中性内肽酶抑制剂、血管肽酶抑制剂。促尿钠排泄肽是基因重组的人类BNP1-32，用于治疗急性失代偿性收缩性心力衰竭，它能够增加血管平滑肌细胞内的cGMP水平，导致平滑肌松弛，从而减轻心脏前后负荷，改善患者症状，而且可以提高心脏指数[39]。但也有研究认为它能引起肾功能的恶化和死亡率的增加[40-41]。

无症状性二尖瓣返流对二尖瓣返流患者来说，避免过高的死亡率和发病率的最好办法是选择合适的时机进行手术，BNP在二尖瓣返流中的预测作用尚有争议。Klaar等[42]对87例无症状的严重二尖瓣返流患者进行了(786±454)d的随访，结果表明年龄、BNP、 N端脑钠肽前体-BNP和收缩期肺动脉压力对主要终点事件(有症状或左室功能障碍)有预测价值，低的血浆BNP、 N端脑钠肽前体-BNP水平有较高的阴性预测价值。

气囊导管植入术Liu等[43]对兔子行气囊导管植入后进行重组BNP的治疗，对照研究显示，治疗组的血管内外皮生长面积大于对照组，血管内皮生长因子却低于对照组，因此，重组BNP可以减少气囊植入术后的血管再狭窄。

急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS) 一系列临床试验证实BNP和N端脑钠肽前体-BNP有助于预测ACS的死亡和所导致的心力衰竭的发展，但不能预测反复发生的缺血事件，对治疗的指导作用并未确定，美国国家科学院临床生化专家指南指出，BNP和 N端脑钠肽前体-BNP虽然有助于预测ACS的预后，但并不建议常规使用[44]。BNP对非ST段抬高性ACS的危险分层能够提供预测信息[45]。

心脏搭桥术Fox等[46]对1023例行心脏搭桥术的患者进行了5年的随访研究，结果显示术前血浆BNP水平对患者术后左室功能障碍、住院天数、5年死亡率有独立预测作用。

冠心病BNP有助于冠心病的诊断和预后的预测，进行长期体育锻炼的冠心病患者血浆BNP水平低于不进行体育锻炼的冠心病患者[47]，在有胸痛症状而左室收缩功能正常、未行冠脉造影确诊冠心病的患者，由运动诱发的血浆BNP的改变较运动前明显升高者冠心病的概率为81%[48]。

房颤房颤患者BNP较非房颤患者明显升高，是房颤患者发生心律失常的独立预测因子[49]。Psychari等[50]研究显示，N端脑钠肽前体-BNP对房颤患者再发房颤无独立预测能力，但是联和心房压则可能对心房重构有预测能力。Dabrowski等[51]研究显示，血浆BNP水平较高或左室舒张功能下降、左室收缩功能正常的阵发房颤患者易发展为持续房颤，而且1年后发展为持续房颤的患者血浆BNP水平明显高于未发展为持续房颤者。

高血压近期报道的一项研究显示，血浆BNP水平在高血压伴中风的患者显著高于单独中风和单独高血压的患者，三者的BNP值分别为(168.8±223.9)、(85.0±75.1)和(84.8±178.3)pg/ml[52]。

急性肺栓塞BNP和N端脑钠肽前体-BNP对急性肺栓塞的预后-死亡有预测作用，但专一性较低[53]。

综上，BNP的研究在不断深入，各种BNP及N端脑钠肽前体-BNP的化学结构和作用及相互代谢关系都比较明确，其在心血管领域的临床应用越来越广泛，应用最多的是心力衰竭和房颤，但在临床中只有在心力衰竭中的应用有指南明确规定，目前检测BNP的仪器是通过检测与抗原表位相对应的抗体检测BNP和N端脑钠肽前体-BNP，而多种BNP具有相同的抗原表位，而每种BNP的生物活性和生物学作用不同，同样，若只通过检测二硫化物环和羧基末端所对应的抗体不能区分各种BNP形式，因此，有待于发展一种能够辨别各种BNP形式的检测方法。另外，从遗传学和基因学的角度看，在心血管疾病中血浆升高的BNP水平是否是一种保护作用，尚有待于进一步研究，对心力衰竭患者而言，若升高的血浆BNP水平是一种保护作用，则可为其相对内源性BNP的不足而补充BNP和NPR-A激动剂进行治疗提供理论依据，从而使能够减轻心血管疾病的症状却无副作用的类似于血管肽酶抑制剂的药物成为开发趋势。

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ResearchAdvancesinB-typeNatriureticPeptideandItsClinicalApplicationinthePatientswithCardiovascularDiseases

ZHANG Zhong-ling1, MAO Jing-yuan2

1Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China
2Department of Cardiology, the First Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,
Tianjin 300193,China

ZHANG Zhong-ling Tel：010-62913455,E-mail：zhangzhongling1975@yeah.net

B-type natriuretic peptide (BNP) is a plasma marker of left ventricular dysfunction and cardiac volume overload. Currently it is mainly used in the cardiovascular field. BNP is an intrinsic regulator of the embryonic stem cell proliferation, and the reduction in BNP can increase the apoptosis rate. The epitope of N terminal pro-brain natriuretic peptide-BNP is most stable. BNP1-32 has the strongest biological activity but with lower plasma level in heart failure patients. The plasma BNP level plays an important role in the diagnosis, prognosis, hospital admission and mortality of heart failure, and can be used as a monitoring indicator in the treatment of heart failure. The deficiency of corin enzyme in patients with heart failure can cause the increase of cracking pro-BNP. BNP can also provide diagnostic and prognostic information for other populations and diseases. Genetic studies on BNP and its receptors also provide important information. Nesiritide, neutral endopeptidase inhibitors, and vasopeptidase inhibitors of the natriuretic peptide synthesis have been used for the treatment of cardiovascular disorders. However, more reliable and accurate approaches for detecting BNP and N terminal pro-brain natriuretic peptide-BNP require further investigations.

B-type natriuretic peptide；heart failure

张忠玲 电话：010-62913455，电子邮件：zhangzhongling1975@yeah.net

R541

A

1000-503X(2012)02-0183-07

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.016

“十一五”国家科技支撑计划(2006BAI08B02-01) Supported by the National Key Technology Ramp;D Program in the 11th Five-year Plan of China(2006BAI08B02-01)

2011-06-29)