Toll样受体4：神经病理性疼痛潜在的治疗靶标

贾泽军，吴飞翔，黄清海，刘建民

1第二军医大学 长海医院临床神经医学中心 神经外科，上海 2004332第二军医大学 科研部学报编辑部，上海 2004333第二军医大学 东方肝胆外科医院麻醉科，上海 200438

·综述·

Toll样受体4：神经病理性疼痛潜在的治疗靶标

贾泽军1，2，吴飞翔3，黄清海1，刘建民1

1第二军医大学 长海医院临床神经医学中心 神经外科，上海 200433
2第二军医大学 科研部学报编辑部，上海 200433
3第二军医大学 东方肝胆外科医院麻醉科，上海 200438

神经胶质细胞激活在神经病理性疼痛(NP)发生和维持中发挥重要作用。Toll样受体4(TLR4)通过激活中枢神经系统胶质细胞(主要是小胶质细胞)，诱导促炎因子、神经活性物质等的释放，参与NP的形成和维持及阿片类药物的不良反应，已成为潜在的NP治疗靶标。靶向抑制TLR4的生物学效应在NP模型中已取得初步疗效，其中TLR4信号通路抑制剂—异丁司特已进入Ⅱ期临床试验。本文主要综述TLR4的结构、功能、作用机制、靶向药物研发现状等。

神经病理性疼痛；Toll样受体4；小胶质细胞；靶向治疗

ActaAcadMedSin,2012,34(2):168-173

神经病理性疼痛是指由外周或中枢神经系统结构异常或功能损伤及炎症病变导致的难以缓解的慢性疼痛，又称神经源性疼痛或神经痛。其临床特征主要表现为：自发性疼痛、痛觉过敏(hyperalgesia)、痛觉超敏(allodynia)[1]。临床常见的三叉神经痛、糖尿病神经痛、带状疱疹性疼痛、截肢后幻肢痛等涉及神经病理性疼痛[2-4]。目前常用的强效麻醉性镇痛药对其治疗效果有限，且长期用药不良反应较多，严重影响患者的生活质量[3-4]，是近年来麻醉镇痛研究的热点。神经病理性疼痛的病因及发病机制目前尚不明确，以往研究一直集中于外周和中枢神经系统痛觉传导通路敏化；近年研究显示炎症反应、神经胶质细胞激活、神经胶质-神经免疫机制及相关信号转导通路等可能在其中发挥重要作用[2,5]。

Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)家族是天然免疫受体之一，是一种模式识别受体，可识别存在于病原体细胞表面的病原相关分子标志，在机体天然及获得性免疫、炎症反应、自身免疫等过程中发挥重要作用[6-7]。目前在哺乳动物体内共鉴定出13个TLR家族成员(TLR 1～13)，人类有10个(TLR 1～10)[5]。其中，TLR4是首个被鉴定出来的TLR家族成员，广泛表达于机体各个系统，参与机体重要的免疫防御，也存在于啮齿类动物中枢神经系统，但主要特异性表达于小胶质细胞[2]。近年来，大量研究表明TLR4可通过激活小胶质细胞，激活下游信号通路，引发一系列炎症因子的表达，调制神经免疫，最终诱发神经病理性疼痛，可能是神经病理性疼痛潜在的治疗靶标[2,5,8]。因此，本文就TLR4与神经病理性疼痛的最新研究进展作一综述。

TLR4的结构及生物学功能

TLR4的结构特征与TLR家族其他成员一样，TLR4也属于Ⅰ型跨膜受体蛋白，由胞外段、跨膜区、胞内段共3个功能区组成，其胞外段富含24个亮氨酸重复序列，通过β折叠、环-α螺旋等形成马蹄形结构，参与识别各种病原体，引起免疫反应。其胞内区含有大约200 个氨基酸残基，由Toll/白细胞介素(interleukin,IL)-1受体同源结构域(Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR)和羧基端长短不同的短尾肽(0～22个氨基酸)组成。TIR属保守结构，是受体活化后下游信号通路转导的基本元件[8]。

TLR4的主要生物学功能TLR4基因定位于9q32-33，组织分布广泛，以同源二聚体形式表达于免疫细胞和非免疫细胞，如小胶质细胞、血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞、小肠上皮细胞、人齿龈纤维母细胞、人子宫颈平滑肌细胞、呼吸上皮细胞、大鼠脾和心肌细胞等，是脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)应答的主要受体。TLR4的生物学作用较复杂，包括(1)介导天然免疫：TLR4表达于天然免疫细胞，是LPS应答的主要受体，识别LPS，激活天然免疫细胞，诱导机体天然免疫应答；(2)介导天然免疫向获得性免疫的过渡：TLR4不仅在天然免疫中发挥重要作用，在获得性免疫中也有重要意义，TLR4可通过LPS活化树突状细胞，使后者表达一系列处理和抗原提呈所必须的表面分子，激活获得性免疫；(3)促发炎症反应：TLR4被入侵病原体刺激后，激活TLR4信号转导通路，活化核因子-κB，启动核内相关基因转录与表达，诱导一系列炎症因子[ILs、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、γ干扰素等]分泌和表达，促发炎症反应；(4)参与免疫耐受：TLR4缺陷个体由于缺乏TLR4功能，后续信号无法下传，表现为对LPS低反应性，甚至免疫耐受[9-10]。

TLR4相关信号转导通路

TLR4完成上述所有功能离不开外源病原体刺激、相关分子的协同，更依赖于TLR4强大的信号转导通路。TLR4参与的信号转导通路主要有如下几种：(1)MyD88依赖信号通路：TLR4识别LPS后与MD-2结合发生构象改变，与下游的MyD88结合，进而激活TIRAP/MAL等分子，最终激活核因子-κB，介导天然免疫；(2)MyD88非依赖信号通路：TLR4活化后通过TRAM-TRIF激活下游信号，介导炎症反应；(3)其他：TLR4下游信号通路还包括PI3K、p38MAPK、JNK等信号通路，均发挥重要生理作用[10-11]。

TLR4介导神经病理性疼痛的可能机制

TLR4介导神经病理性疼痛的效应细胞及分子

小胶质细胞、星型胶质细胞的激活：近年研究显示，神经胶质细胞具有免疫细胞的属性，其中的小胶质细胞、星型胶质细胞发挥着类似免疫系统抗原提呈细胞的作用[12-13]。小胶质细胞可被损伤、病毒、细菌等激活。激活的小胶质细胞类似巨噬细胞，具有吞噬功能，并释放神经活性物质(P物质、兴奋性氨基酸、一氧化氮)、促炎症因子，对抗损伤、清除病原体。这一过程本身有利于机体对抗病原入侵，但也会带来不良反应，产生神经病理性疼痛。

胶质细胞激活产生神经病理性疼痛的路径较多，其中TLR4可能发挥重要作用。Tanga 等[14]在L5神经损伤雄性大鼠模型中发现脊髓胶质细胞TLR4高表达与神经损伤后痛觉超敏密切相关；他们进一步研究显示，L5神经切断后TLR4基因敲除及TLR4基因突变小鼠热痛阈、机械痛阈明显高于野生小鼠；对雄性L5神经切断大鼠鞘内注射TLR4抑制性寡核苷酸可降低脊髓胶质细胞激活相关标志及促炎因子的表达，明显减轻大鼠对痛觉的敏感性，首次在小鼠及大鼠模型证实TLR4在胶质细胞激活中的作用[2]，为临床神经病理性疼痛的诊治提供了新靶点。

目前研究证实，激活的小胶质细胞主要通过释放神经活性物质、促炎因子等途径在神经病理性疼痛的形成和维持中发挥重要作用，而星型胶质细胞则发挥协同作用[5,15]。越来越多的证据表明，TLR4信号通路在中枢神经系统(central nervous system,CNS)小胶质细胞激活过程中发挥重要作用。TLR4特异表达于脑和脊髓小胶质细胞表面，当接受LPS或内源性伤害性刺激后可特异性激活小胶质细胞，引起p38MAPK、JNK等信号通路的激活，促使核因子-κB进入细胞核，诱导mRNA的转录及表达，促进一系列促炎因子及神经活性物质的分泌及释放，最终导致神经痛的形成[2,14,16-17]。

促炎症因子的放大效应：LPS或机体内源性损伤因子促进TLR4表达增多，引起CNS局部小胶质细胞及机体其他免疫细胞分泌大量的促炎因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等。这些促炎因子的释放导致更多的免疫细胞释放大量的炎症因子，活化或敏化痛觉纤维，产生痛觉过敏或超敏[18-20]。

研究表明，多个神经病理性疼痛动物模型中存在IL-1β的高表达，采用特异性抑制剂阻止其表达可减轻动物的神经病理性疼痛。IL-1β可能通过促进痛觉易化及神经活性物质释放诱导痛觉过敏[21]。TNF-α可活化脑及脊髓小胶质细胞、星形胶质细胞分化，募集炎症细胞，诱导产生痛觉过敏。阻断TNF-α信号通路可明显缓解动物的神经病理性疼痛[22]。胶质细胞本身也表达促炎因子受体，与这些因子结合后，进一步促进促炎因子的表达。如星型胶质细胞表面表达IL-1受体，与IL-1结合后，诱导产生IL-6，直接兴奋痛觉神经元，诱导神经出芽，增强机械痛敏、热痛敏[21-22]。

促炎因子之间具有协同作用，可联合产生级联效应；促炎症因子的分泌大多是旁分泌，可经过细胞外液作用于其他细胞，不再局限于单个细胞；促炎症因子可通过胶质细胞的神经网络活化远处的胶质细胞。因此，TLR4的表达增加可通过促进促炎因子的分泌强化促炎作用，在神经病理性疼痛的维持中发挥重要作用。TLR4促进胶质细胞合成促炎因子可能与p38MAPK信号通路有关。应用p38MAPK信号抑制剂可部分阻断促炎因子的合成，明显缓解神经病理性疼痛[23]。

TLR4发挥作用依赖的分子随着研究的不断深入，人们发现单纯TLR4表达增高并不能完全诱导神经病理性疼痛，还必须依赖一系列分子的参与。Hutchinson等[24]研究显示鞘内注射LPS促进TLR4表达并未增强正常大鼠痛觉敏感性，进一步体外细胞信号分析及体内疼痛实验结果表明，HSP90在TLR4诱导的神经病理性疼痛中发挥重要作用，TLR4受体复合物整体是神经病理性疼痛的发生基础。Cao等[25]研究显示，CD14基因敲除小鼠L5截断后热痛阈、机械痛阈明显增高；小鼠L5截断后3 d，细胞表面CD14表达明显增多；鞘内注射游离性CD14可明显提高小鼠的机械痛敏。结果表明，CD14在TLR4诱导的神经病理性疼痛中亦发挥重要作用。其他的如MD-2、胆囊收缩素B2等分子也发挥重要作用[26-27]。此外，部分实验采用基因突变的方法研究发现，超氧化物歧化酶、蛋白酪氨酸磷酸酶-1等分子可能有利于抑制TLR4诱导的神经病理性疼痛，产生保护性作用[28-29]。这提示TLR4的作用可能还受到一系列其他因子的影响，需要进一步深入研究。

TLR4与阿片类药物耐受、依赖及戒断症状阿片类药物是常用的高效镇痛剂，但长期应用会导致药物耐受、药物依赖等不良反应，一旦停用会出现戒断症状，严重制约了其临床应用。有研究显示阿片类药物的不良反应与胶质细胞激活有关，TLR4在其中发挥了重要作用[30-31]。阿片类药物可非立体选择性作用于TLR4，激活胶质细胞，拮抗其镇痛作用，引起一系列不良作用，靶向TLR4或p38MAPK的药物可抑制阿片类药物耐受、依赖等不良反应，增强其镇痛疗效，减少药物用量[30-31]。阿片类受体拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮等，也可非立体选择性抑制TLR4，进而抑制胶质细胞活化，缓解神经损伤后神经病理性疼痛[17]。这也互相印证了TLR4与阿片类药物作用机制的相关性。

性别对TLR4介导效应的影响TLR4介导的神经病理性疼痛在不同性别的动物产生不同的效果，引起了人们的重视。Sorge等[32]研究显示，注射LPS促进脊髓TLR4表达仅能诱导雄性小鼠产生痛觉过敏、炎症反应，而对雌性小鼠不产生明显作用，但两者TLR4的表达无明显差异；如脑内注射LPS，效果就无性别特异性。结果提示，LPS介导的雄性小鼠脊髓神经病理性疼痛可能与睾酮激素相关，雌性小鼠脊髓神经病理性疼痛可能与TLR4无关。这一现象可能在大鼠也存在。Tanga等[2,14]的系列研究以及吴飞翔等[33]在采用坐骨神经结扎模型时均选择雄性大鼠而不是雌性大鼠。

TLR4与其他TLR的联合作用TLRs家族成员间存在相互作用，TLR4也不例外。研究表明，TLR3可能通过激活脊髓小胶质细胞介导神经病理性疼痛，鞘内注射TLR3抑制剂可部分缓解神经痛，其作用机制部分与TLR4有交叉。Mei等[34]研究显示，TLR3可介导神经损伤后的脊髓神经病理性疼痛，此作用可被氯胺酮部分缓解。但Qian等[35]研究认为，TLR3在胰腺炎所导致的神经病理性疼痛中发挥主要作用，与TLR2、TLR4作用不大。此外，Guerrero等[36]研究显示，TLR2与TLR4在介导神经病理性疼痛中有一定的联系，值得深入研究。

靶向TLR4药物研发现状

靶向TLR4药物治疗的动物实验鉴于TLR4在神经病理性疼痛中的重要作用，人们采用了一系列靶向抑制TLR4通路的手段观察其对神经病理性疼痛的影响，取得初步进展。Wu等[37]鞘内注射TLR4-siRNA可明显降低神经损伤所导致的神经病理性疼痛大鼠的痛敏；Bettoni等[16]腹腔注射自制的TLR4抑制剂可明显缓解神经损伤小鼠的神经痛；鞘内注射p38MAPK抑制剂或促炎因子拮抗剂可明显缓解TLR4介导的神经损伤后病理性疼痛。Lan等[38]采用RNAi技术抑制TLR4表达，可明显减轻骨癌模型大鼠的神经病理性疼痛，取得一定效果；Liu等[23]鞘内注射p38MAPK抑制剂(SB203580)和TLR4-siRNA均能抑制胫骨肿瘤诱导的神经病理性疼痛。由于TLR4在阿片类药物耐受、依赖等不良反应中发挥重要作用，Hutchinson等[30-31]采用动物实验，直接阻断TLR4、TLR4敲除、抑制TLR4信号下游分子等措施明显延长了阿片类药物的镇痛效果。

此外，一些免疫炎症性疾病的靶向TLR4药物治疗实验也在逐步开展。Christianson等[39]研究显示，TLR4在急性血清转移性关节炎疼痛向慢性转化中发挥重要作用，靶向TLR4的治疗可能会延缓此过程。

靶向TLR4药物治疗的临床试验美国FDA近年批准了2个靶向胶质细胞激活治疗神经病理性疼痛的药物用于Ⅱ期临床试验，分别是异丁司特和丙戊茶碱，其中前者被允许进行阿片类药物临床增效测试，二者均可口服用药，易于透过血脑屏障，均能在不同神经病理性疼痛模型中抑制胶质细胞激活，但作用机制并不相同[40-42]。异丁司特可拮抗白三烯和血小板活化因子，以往被用于治疗支气管哮喘、脑动脉硬化。丙戊茶碱是神经保护药，目前在进行治疗阿尔茨海默症的Ⅲ期临床试验，可能对痴呆有一定的疗效。最新研究显示，异丁司特是TLR4信号通路抑制剂，可抑制促炎因子的产生，拮抗炎症因子，发挥抑制神经胶质细胞活化的作用，最终缓解或抑制神经病理性疼痛及提高阿片类药物的作用效果[40]。

综上，CNS神经胶质细胞(主要是小胶质细胞和星型胶质细胞)激活在神经病理性疼痛的发生和维持中发挥重要作用的观点得到广泛认可，而TLR4在此过程中发挥重要的调制作用。TLR4主要通过激活CNS小胶质细胞，促进神经活性物质、促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10)等的表达，诱导神经病理性疼痛的产生和维持，参与阿片类药物的耐受、依赖及戒断症状。单独的TLR4无法发挥作用，必须与CD14、MD2、HSP90等一系列小分子组成复合物，通过一系列下游信号通路(p38MAPK、PI3K等)发挥作用。靶向抑制TLR4信号通路的药物可以阻断信号下传，缓解神经病理性疼痛，在神经损伤痛、肿瘤痛、炎症痛等模型中均取得初步疗效。但是，TLR4信号通路并不是唯一的小胶质细胞激活途径，其确切作用机制在脑和脊髓存在较大差异。

(志谢：本文形成过程中得到第二军医大学基础部神经生物学教研室由振东教授及第二军医大学长海医院神经外科洪波副教授的支持和帮助，在此一并表示衷心感谢！)

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Toll-likeReceptor4:ThePotentialTherapeuticTargetforNeuropathicPain

JIA Ze-jun1,2, WU Fei-xiang3, HUANG Qing-hai1, LIU Jian-min1

1Department of Neurosurgery, Clinical Neural Medical Center, Changhai Hospital,
Second Military Medical University, Shanghai 200433,China
2Editorial Department ofAcademicJournalofSecondMilitaryMedicalUniversity, Shanghai 200433,China
3Department of Anesthesia, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,
Second Military Medical University, Shanghai 200438,China

LIU Jian-min Tel:021-81873451,E-mail: liu118@vip.163.com

Activation of microglia plays a vital role in the initiation and maintenance of specific neuropathic pain states. By activating microglia in central nervous system, Toll-like receptor 4 (TLR4) can promote the release of proinflammatory cytokines and neuroactive compounds, participate in the initiation and maintenance of neuropathic pain, and trigger the opiate side effects. Therefore, TLR4 may be a potential therapeutic target for neuropathic pain. Inhibition of TLR4 has shown some biological effects in neuropathic pain models and ibudilast (the TLR4 pathway-inhibiting agent) has been approved for for phase Ⅱ clinical trials. This article briefly reviews the structure, function, and mechanism of TLR4 as well as the development of TLR4-targeted drugs.

neuropathic pain; Toll-like receptor 4; microglia; target therapy

刘建民 电话：021-81873451，电子邮件: liu118@vip.163.com

R338

A

1000-503X(2012)02-0168-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.013

国家自然科学基金(30901403,81101906) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30901403,81101906)

2011-12-07)