细胞因子信号转导抑制因子3的研究进展

林 娜，姚晓光，李南方

新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心 新疆高血压研究所，乌鲁木齐 830001

·综述·

细胞因子信号转导抑制因子3的研究进展

林 娜，姚晓光，李南方

新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心 新疆高血压研究所，乌鲁木齐 830001

细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS-3)是近年发现的一类新型细胞因子信号传导抑制分子，为SOCS 家族的主要成员之一,主要参与酪氨酸蛋白激酶/信号传导子和转录激活子信号传导途径的负反馈调节，不仅参与炎症反应，同时与氧化应激、细胞损伤、凋亡等密切相关。SOCS-3作为SOCS家族中的一员，与动脉硬化、肥胖、糖代谢、胰岛素抵抗、瘦素、肿瘤、哮喘、风湿性疾病等关系密切， SOCS-3有可能成为这类疾病的一个治疗性靶标。

细胞因子信号转导抑制因子3；炎症反应；信号转导；疾病

ActaAcadMedSin,2012,34(2):178-182

细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的小分子多肽类物质，通过与细胞表面的受体结合传递生物信息，从而调节机体多种生物学的过程。其中酪氨酸蛋白激酶/信号传导子和转录激活子(Janus protein tyrosine kinase/signal transducer andantivator of transcription，JAK/STAT)途径是细胞因子信号转导的重要途径之一，不仅参与炎症反应，同时与氧化应激、细胞损伤、凋亡等密切相关[1]。

细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3，SOCS-3)的生物学特征

SOCS-3是近年发现的一类新型细胞因子信号传导抑制分子，为SOCS 家族的主要成员之一。该家族最早于1997年由Endo等[2]发现，因为其大多数成员参与了细胞因子JAK-STAT通路的负反馈调节，故命名为SOCS；又因其表达受细胞因子诱导，氨基酸序列含有SH2 结构域，能与JAK结合，故SOCS家族又可以称为STAT诱导的STAT抑制剂、细胞因子诱导含SH2的区域蛋白或激酶结合蛋白家族。

SOCS-3基因位于17q25.3，长度850bp，只有一个外显子，无内含子。由其编码的SOCS-3蛋白相对分子质量为24 700，含有225个氨基酸残基，由N区(氨基端)、位于中央的SH2 区和羧基端的SOCS盒组成[3]。其C末端有一SOCS盒，由48个氨基酸组成，从N端第46为氨基酸开始的97个氨基酸构成SH2区。SH2 区含有SH2结构域，能与磷酸化酪氨酸残基结合，它介导SOCS-3分子与其他信号转导分子间的结合和相互作用，为SOCS-3的抑制活性所必需。羧基端含有大约40个氨基酸残基组成的保守序列，即SOCS盒，可以介导SOCS-3与一种由延伸蛋白B和延伸蛋白BC复合物的结合，提示SOCS 盒可能参与SOCS-3 及与其相连接的信号分子的降解[4]。进一步调节细胞内的SOCS-3正常生理水平，一旦敲除人胚肾细胞株SOCS-3盒，会阻断SOCS-3的作用[5]。SOCS-3在胸腺、脑、心脏、骨骼肌、肝脏、白色脂肪、胰腺、肾脏、肺、胎盘、前列腺、外周血白细胞、卵巢、睾丸、小肠、大肠等组织器官均有分布，生理功能十分广泛。正常情况下，细胞内SOCS-3表达水平很低或无表达，但在细胞因子和激素的刺激下，SOCS-3水平通常在15～20min内迅速升高，而产生的SOCS-3又可抑制细胞因子及激素介导的JAK/STAT信号转导，形成一个负反馈调节的通路[6]。进而在动脉硬化、肥胖、糖代谢、胰岛素抵抗、瘦素、肿瘤、哮喘、风湿性疾病等中发挥一定作用。

SOCS-3与动脉粥样硬化

SOCS途径是一条内源性的抗炎、减少炎症因子和凋亡途径，SOCS蛋白能通过抑制JAK/STAT信号通路，减少炎症因子和凋亡基因等的表达，抑制细胞增殖或凋亡，使细胞的凋亡或增殖处于正常的动态平衡，维持细胞的正常功能或活性。Chen等[7]研究显示 SOCS-3-/-CKO 老鼠 (T细胞缺失SOCS-3)的STAT3快速磷酸化,斑块面积比SOCS-3 WT减少50%。Wesoly等[8]研究显示载脂蛋白E小鼠的巨噬细胞中SOCS-3缺失将减少动脉粥样硬化的发病率，表明SOCS-3与动脉粥样硬化之间存在联系。Ortiz-muoz等[9]通过敲除apoE-/-小鼠发现，动脉粥样硬化的发生发展与SOCS-3 mRNA水平有关。上述研究结果提示SOCS蛋白有可能通过多种机制在维持斑块稳定方面发挥重要作用，但其具体机制仍需探讨。

SOCS-3与胰岛素抵抗

研究表明SOCS-3提供细胞功能和胰岛素信号传导之间分子水平联系的桥梁[10]。刘红梅[11]研究显示短时间高脂餐可导致大鼠动脉壁结构紊乱,发生胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)，下调SOCS-3表达后，这些状况均得以改善(胰岛素、总胆固醇、三酰甘油显著下降)。在肥胖瘦素抵抗模型中发现SOCS-3水平升高，而SOCS-3可通过降解胰岛素受体底物蛋白抑制胰岛素信号转导，进而导致IR的发生[12]。进一步研究显示，SOCS可竞争性抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)酪氨酸磷酸化、减少IRS与磷脂酰肌醇3激酶的调节亚单位p85的结合，进而引起IR[13]。人群研究显示，与正常体重者相比，肥胖患者血中单核细胞SOCS-3表达与炎症和胰岛素抵抗相关指标平行增高[14]。新近研究显示增加SOCS-3水平可加速IRS-1的降解，从而增加IR[ 15]。而最新动物实验结果表明，尽管骨骼肌中SOCS-3产物本身不足以导致代谢紊乱(如糖尿病)，但是该研究揭示了SOCS-3新的功能，即对于肌肉的完整性和自主运动都具有重要作用[16]。

SOCS-3与肥胖

瘦素主要由脂肪细胞分泌，在调节饮食的摄入和能量的消耗中发挥重要作用，Rhamouni等[17]研究表明瘦素是发生肥胖性高血压的主要因素。人类瘦素先天缺陷可导致肥胖且和淋巴细胞减少及T细胞低反应性有关[18]。SOCS-3可以由瘦素诱导产生，并进而抑制瘦素受体后的信号转导，是瘦素受体信号转导的负反馈调节因子，瘦素受体主要通过激活JAK-STAT通路调节靶基因的表达而发挥生理作用[19]，动物实验表明SOCS-3可以干扰胰岛素和瘦素信号的传导[20]。外周给予ob/ob小鼠[21]或正常Wistar大鼠重组瘦素后，可迅速诱导下丘脑中SOCS-3 mRNA的表达，且瘦素专一地诱导SOCS-3基因的表达。另有研究证实高浓度瘦素可以诱导SOCS-3 mRNA和蛋白在成熟脂肪细胞的表达[22]。刘莉和马爽[19]研究显示，肥胖组大鼠脂肪组织 SOCS-3 mRNA表达显著高于对照组和肥胖抵抗组，提示高脂饮食诱导的肥胖大鼠可能存在脂肪组织瘦素信号转导通路的抑制，而肥胖抵抗大鼠则不存在该信号通路的抑制。此外，体外实验表明，培养的脂肪细胞中发现神经酰胺直接诱导SOCS-3的mRNA生成，抑制新生神经酰胺生物合成可减少脂肪组织SOCS-3的表达[23]。因此，SOCS-3在肥胖中的作用有待进一步深入研究。

SOCS-3与免疫性疾病及炎症

SOCS蛋白是细胞因子信号通路重要的抑制剂，许多研究表明SOCS蛋白是天然免疫和获得性免疫系统中关键的生理性调节物质，参与T细胞的分化和免疫调控，因而在免疫性疾病中发挥重要作用[24]。研究显示，SOCS-3家族蛋白在胸腺细胞中呈现较高的表达水平，它在T细胞发育的多个阶段都出现高的表达量，并且在CD4+ T、CD8+T细胞中有着相对较高的表达量；动物模型研究显示前炎症细胞因子、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β和IL-6可以导致SOCS-3表达增加[17]；TNF-α诱导SOCS-3的表达，在TNF-α缺乏的动物脂肪组织SOCS-3水平也下降；SOCS-3可抑制促肾上腺皮质激素及促黑激素皮质原、细胞因子等的表达，同时，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、干扰素-γ等可诱导SOCS-3的基因表达，其表达产物SOCS-3又可阻碍这些细胞因子的信号传导[25]。近年研究显示，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)能诱导巨噬细胞产生SOCS-1和SOCS-3[26]，该作用很可能是由LPS诱生的TNF-α、IL-6等细胞因子间接介导产生的。反之，LPS诱导产生的SOCS-1和SOCS-3对LPS信号途径产生负反馈抑制作用[27]。同时SOCS-3对LPS信号途径能抑制LPS刺激巨噬细胞分泌一氧化氮、TNF-α、IL-6等效应分子[28]，提示SOCS-3的表达增加，能抑制炎症因子的产生、减轻炎症损伤、降低LPS的毒性。

SOCS-3与肿瘤及其他疾病

定位于肿瘤抑制基因启动子区域的CpG岛超甲基化现在已经被明确提出可作为基因失活的一个重要机制。SOCS基因的异常甲基化，特别是作为潜在抑癌基因的SOCS-3基因的异常甲基化与人类肝癌[29]、头颈部鳞状细胞癌[30]、结肠癌等多种肿瘤的发生、发展表现出明显的相关性。Seki等[31]报道，在哮喘患者的外周血CD3+细胞中，SOCS-3 mRNA水平升高，并且与血清中IgE水平呈正相关，随着哮喘患者病情程度加重，其水平升高更加明显，认为该作用可能与SOCS-3与哮喘发病中Th1/Th2类细胞的分化和细胞因子的失衡、哮喘气道高反应性有关[32]。另有研究证实，过敏性皮炎患者外周血单核细胞中SOCS-3 mRNA水平升高，但对过敏性皮炎成功对症治疗后发现，SOCS-3的水平和IL-4、IL-10、IL-13以及INF-γ mRNA水平未降低[33]。还有研究证实， SOCS-3对促红细胞生成素具有负调控作用[34]，SOCS-3基因沉默有利于造血祖细胞向红系的发育[35]。最新研究显示，对于真性红细胞增多症、部分特发性血小板增多症及特发性骨髓纤维化患者的高致病性的获得性基因突变-jak2v617f突变，可导致SOCS-3基因表达的增高[36]。而在急性白血病中，SOCS家族中的SOCS-1经过磷酸化修饰后，不能再发挥它的通过泛素化途径去降解与其结合的信号蛋白如JAK 和STAT等的作用[37]。

综上，SOCS蛋白家族具有广泛的功能和复杂的调控机制，它对信号转导，特别是JAK/STAT通路的负调控作用已被肯定，对其基因及其功能的研究有望对肥胖及心血管病的发病机制进行进一步探讨。随着基因治疗技术的发展成熟和基因作用机制研究的不断深入，控制SOCS-3蛋白的表达可为临床新药的研发提供思路，而SOCS-3有望成为基因治疗领域一个新的靶点。

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ResearchAdvancesinSuppressorofCytokineSignaling3

LIN Na，YAO Xiao-guang，LI Nan-fang

Center of Hypertension, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,
Institute of Xinjiang Hypertension, Urumqi 830001, China

LI Nan-fang Tel: 0991-8564816,E-mail: Lnanfang@yahoo.com.cn

Suppressor of cytokine signaling(SOCS) 3, a novel type of cytokine signal transduction inhibitory molecules in family of SOCS, is mainly involved in Janus protein tyrosine kinase/signal transducer andantivator of transcription signaling pathway negative feedback regulation. It is involved in inflammation, oxidative stress, cell damage, and apoptosis. Meanwhile, it is closely related to atherosclerosis, obesity, glucose metabolism, insulin resistance, leptin, cancer, asthma, and rheumatic diseases. Therefore, SOCS-3 may become a therapeutic target of these diseases.

suppressor of cytokine signaling 3; inflammation; signal transduction; diseases

李南方 电话：0991-8564816，电子邮件: Lnanfang@yahoo.com.cn

R394.2

A

1000-503X(2012)02-0178-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.015

国家自然科学基金(31060157)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (31060157)

2011-06-27)