早期放射性脑损伤MRI研究进展

王 岩（综述） 马 林（审校）

神经系统损伤是脑部放疗的常见并发症，脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，约占全部脑肿瘤的35%～60%。由于肿瘤常难以彻底切除，脑胶质瘤的治疗以外科手术为主，辅以术后放射治疗[1]。

1 放射性脑损伤的临床及病理表现

临床上放射性脑损伤包括急性型（急性放射性脑病）、早期迟发型及晚期迟发型3种。急性型一般发生于照射后数天至数周，主要由血-脑屏障破坏和脑水肿引起[2]，并可见胶质糖原沉积，在目前通用的放射剂量（60Gy）下已经非常少见；早期迟发型一般发生于照射后1～6个月，病理表现为产生髓鞘的少突胶质细胞死亡，暂时性髓鞘脱失后，可发生少突胶质细胞再生和再髓鞘化。急性型和早期迟发型一般是暂时和可逆的，神经系统症状可以完全恢复。晚期迟发型发生于放疗结束后数月至数年，病理特征为白质脱髓鞘、血管损伤和坏死，一般为不可逆性损伤，神经系统症状较重，严重者可能危及生命，目前尚无特效药物与治疗方法，因此，早期发现、早期治疗非常重要。

对于脑恶性胶质瘤的放疗以往多选用全脑照射，放射性坏死的发生率为5%～24%[2]。目前，除非有肿瘤播散的临床依据，一般不主张全脑照射，而多采用局部野常规分割照射（60Gy）。使用分段累积放疗方法，照射剂量在60Gy以内时很少发生放射性坏死。但是在此剂量下，甚至低于此剂量时，经常发生非坏死性脑病[2]。理论上，利用精确放疗技术可在保护正常脑组织的同时进一步提高靶区剂量，从而可能提高肿瘤局部控制率和生存率。然而，三维适形或调强放射治疗即使剂量提高至90Gy，其生存率仍无明显提高[3]。虽然局部照射与全脑照射的局部复发率、生存率无明显差异，提高剂量也并不能使局部复发率下降[4]，但是行单纯局部照射的患者功能状态改善更加明显，可能与局部照射对非肿瘤区脑组织的损伤较小有关[5]。因此，目前应用精确放疗技术的目的主要是保护正常脑组织，减少健康脑组织放射性坏死与脑病的发生。

2 放射性脑损伤的MRI应用

MRI是一种非常敏感的检测神经元脱髓鞘以及由于毛细血管内皮损伤引起的血管源性脑水肿的方法，因为这两种改变均可导致T2弛豫时间延长。严重的放射性脑损伤在常规MRI通常表现为深部脑白质局灶性高信号，位于侧脑室前、后角周围，然后向表浅的半卵圆中心延伸，最后累及全脑白质。而脑干、小脑、内囊以及基底节区则相对较少受累。对于早期或轻微的放射性脑损伤很少有肉眼及常规MRI检查可见的改变，因此，多使用更加敏感的MR检查方法，如扩散张量成像（DTI）、灌注成像以及磁共振波谱成像。

2.1 扩散张量成像诊断早期放射性脑损伤 扩散张量成像是检测白质病变最敏感的方法。DTI通过组织内水分子运动受限的测量来评价白质纤维束结构的改变，可以反映白质纤维束的密度及走行等异常。另外，通过定量测量，DTI还可以鉴别脱髓鞘和神经元损伤[6]。对小儿髓母细胞瘤放疗的研究发现，白质的各向异性分数（FA）值与放射剂量有关，但无法鉴别脱髓鞘和神经元损伤[7]。此外，横向的研究只能反映剂量相关性神经毒性反应，对白质结构进行纵向研究对于迟发性神经缺损非常重要。扩散张量参数最常用的是平均弥散系数（MD）和FA。MD代表三个相互垂直方向的平均扩散率，不依赖于组织内水分子的移位；FA是一个定量的DTI参数，测量的是纤维样结构内部水分子的各向异性扩散程度，其值在0～1之间。由于在垂直于白质纤维束长轴方向的水分子扩散受限，在排列高度一致的白质内FA值较高，而MD值在灰、白质内相似。白质结构及其改变可以通过本征扩散率（λ1、λ2、λ3）计算出来。其中，最大的本征值λ1代表平行于神经纤维方向上的水分子扩散，对于神经元损伤而非脱髓鞘改变比较敏感；λ2和λ3垂直于神经元纤维方向，二者对于脱髓鞘改变比较敏感[6]。Nagesh等[8]在对脑肿瘤患者放疗前、放疗中及放疗后分别行DTI测量胼胝体，发现急性期和亚急性期看似正常的胼胝体使用DTI可以定量测量出放疗导致的脱髓鞘和轻微的神经元纤维的结构改变。放疗后脑白质的改变是渐进性的，早期出现剂量相关性脱髓鞘，继而出现轻微的神经元损害以及弥漫性脱髓鞘。脑肿瘤患者放疗后看似正常的脑白质其FA值明显降低，MD值明显增高[9]。Haris等[10]发现，放疗后3个月看似正常的脑白质DTI参数发生改变，见于放射剂量45～50Gy以上区域；在放射剂量50～55Gy以及55Gy以上区域，14个月时部分区域损伤具有可逆性，为看似正常的脑白质放射性损伤的诊断提供客观依据。

2.2 MRI灌注成像诊断早期放射性脑损伤 灌注成像技术可以较敏感地检测出血流的灌注变化情况，从而可较常规MRI检查更早显示病变。目前，MRI测定血流量的方法包括使用团注对比剂的动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibilityweighted contrast-enhanced, DSC）灌注成像和动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）法。ASL法利用动脉血液中的水分子作为内源性自由弥散标记物，于成像平面流入侧将其反转，改变血液自旋状态，在标记血对组织灌注后进行成像。血液中已标记的质子在成像层毛细血管区与组织中的水质子进行交换，引起局部组织纵向弛豫时间T1的变化，将得到的图像与未标识图像相减，得到灌注图像[11]。

Lee等[12]使用动态磁敏感对比剂灌注成像发现，放疗后2个月，看似正常的脑实质血管密度随放射剂量的增加而降低，而血管壁通透性则随放射剂量增加有所增加。利用ASL技术测量肿瘤放疗前后局部脑血流（regional cerebral blood flow, rCBF）的变化可以了解肿瘤及其周边血供情况，避免了血-脑屏障破坏的影响，从而更有效地区分放射性坏死与肿瘤复发，并间接反映肿瘤的预后等[13]。

2.3 磁共振波谱成像诊断早期放射性脑损伤 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging, MRSI）研究显示，不同级别和类型的肿瘤、坏死组织以及正常脑实质具有不同的谱线[14]。典型的胶质瘤与正常组织相比，具有较高的胆碱（Cho）复合物水平，并同时伴有NAA水平降低；坏死通常表现为脂峰升高以及其他峰降低。胆碱位于细胞膜，胆碱升高提示细胞膜转移和分裂增加，以及细胞密度增高。NAA是神经元代谢物，脑内其余细胞均不含有NAA，可作为神经元密度测量及神经元有丝分裂功能可逆改变的标准；波谱信息也可从肌酸复合物（Cr）获得，肌酸可提示细胞动能。Lee等[15]在脑胶质瘤患者放疗前、放疗结束时以及此后2、4、6个月分别行MRS发现，在放疗后的前6个月，正常脑实质的波谱出现改变，Cho/NAA以及Cho/Cr比值在放疗后2个月明显升高，Cr/NAA比值随着时间的推移有增加的趋势；在放疗的不同时间点以及不同照射剂量区域，看似正常的脑实质的放射性损伤各不相同。针对早期放疗反应，目前尚无MRS研究报道，因为早期反应存在脱髓鞘，因此，MRS可能会显示这种改变。

目前，尚无是否存在放射性脑损伤，尤其是早期损伤的客观依据及判断指标，仅依据患者临床表现判断，具有明显滞后性；对于局部放疗是否存在脑部微结构改变也尚无系统的动态影像学研究。更重要的是，对于放射性脑坏死，目前尚无较为准确的预测方法，而放射性坏死的发生率各家报道不一，可能与病变部位、病理类型、治疗剂量、方案等多种因素有关。放射性坏死是否存在某些决定性的影响因素，或者是多种因素共同作用的结果？为明确此问题，今后有必要利用多种影像学技术，进行长期、大样本前瞻性研究，这将对放射性脑损伤的早期预测和预防提供重要的客观依据。

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