肝泡状棘球蚴病治疗方法的研究进展＊

樊玉祥（综述），任伟新（审校）

肝泡状棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）是由多房棘球绦虫感染所致的一种寄生虫病，其发病率远低于细粒棘球蚴病，但泡状棘球蚴如同肿瘤呈浸润性、外生性生长，常向远处器官转移[1]，所以有“虫癌”之称。患者就诊时，往往进入晚期阶段，手术切除机会少，对病人的健康危害严重。我国该病主要分布在西部牧区，甘肃、青海、宁夏、新疆、四川西部，与放牧时接触牧羊犬有关[2]。仅新疆每年因患包虫病而接受手术者达2 000人次以上，已成为农牧民“因病致贫，因病返贫”的主要原因，严重的危害人类健康[3]。现对肝泡状棘球蚴的治疗途径综述如下。

1 外科手术治疗

目前国内外学者公认[4]，外科手术治疗是肝泡球蚴病的最为理想的治疗方法，而早期诊断和彻底切除是取得根治的关键。该病多见于牧区，由于症状较轻，多数患者就诊时已是中晚期。阿根廷外科医生Posados于1895年首先采用包虫内囊摘除术治疗肝细粒棘球蚴病，到目前仍为治疗本病的主要手术方法，并在此基础上衍生发展出多种术式。

1.1 根治性肝切除 根治性切除是肝泡球蚴病的最为理想的治疗方法，对进一步提高肝泡球蚴病临床治疗效果有重要意义。但切除率较低。法国Partenskey等[5]报道其切除率为50%，日本Kasai等[6]报道为55%，而我国的根治性切除率在30%左右。此术式切除范围的要求超过病灶边缘1cm以上的正常肝组织，以消除病灶活跃增生带。

术前一项重要的工作为：可根治性切除的综合评估。首先是影响免疫诊断的准确性。目前影像多种方法用于本病的诊断，其中B超为首选。但是在实际操作中有一定的误诊率。主要与肝癌高回声型和中心性坏死出血型鉴别[7]。肝海绵状血管瘤较大的形态不规则者酷似本病，也要加以鉴别[8]近年来发展的多排CT重健技术可多方位和立体的显示病灶的位置，能够准确评分血管和胆道并发症，弥补了以往CT的不足[9]。MR与B超，CT相比具有多方位，多参数等优点及解剖结构的显示更为精确[10]。胆管血管和病灶关系方面具有优势，但诊断的准确性有限。在免疫学方面近年来发展的部分纯化自然抗原Em2，自然加人工合成抗原Em2＋等明显提高了对AE的特异性，敏感性。Em2抗原敏感性为89.3%，特异性98.0%[11]。其次，手术切除前还应该评估包括病灶大小，数目，形态，部位，血管（胆管）关系；此外病人总体状态，肝外转移和手术中实际面临操作难度的影响等。总之，手术前对HAE患者全面综合的评估可提高诊断准确率，根治性切除率，减少术后并发症。对手术及治疗方案选择，手术方式的设计和预想手术进程有指导意义并可预测预后[12]。

对于根治性切除术来说，最重要的是肝血流的阻断、确定肝切除的方式、残余肝面的处理。梁东[13]等研究表明，肝血流的阻断采用常温下间歇性肝门阻断方法，一次阻断的时间控制在20min左右，时间较长者行二次阻断；在确定肝切除方式方面可根据术中探查结果结合术中B超，尽可能切除原发病灶，从而避免肝组织继续损坏和种植转移。对于包块巨大无法切除者行部分切除或分次切除术。解除肝占位带来的沉重负担和压迫症状，缓解临床症状[14]。对包块已发生中心坏死及脓腔形成，可做病灶清除，引流脓腔；在残余肝面的处理方面，可对广泛浸润左右两叶及术中残余病灶，局部电灼、注入化疗药物或微波固化治疗。若肝创面能靠拢则对拢缝合，不能对拢则大网膜、镰状韧带覆盖固定。

1.2 肝移植 肝移植术是近年来开展的一种治疗HAE的新方法，目前主要治疗的是不可根治的泡状棘球蚴。从上个世纪80年代中期开始探索以肝移植作为晚期HAE的终极治疗手段。1985年，Chapuis尝试以同种异体原位肝移植（orthotopic liver trans－plantation，OLT）治疗1例晚期双侧HAE，但患者死于术中大出血。1986年，第1例成功的OLT治疗HAE在Besan－con移植中心完成。Koch S[15]等报道肝泡状棘球蚴病患者肝移植后5年生存率为71%，无复发的5年生存率可达85%。2000年，温浩等[16]完成国内首例OLT治疗HAE。肝移植的适应症为：病变局限于肝内，严重侵犯肝门胆管结构的胆道型和和多发巨大病灶的肿块型的肝包虫病；部分表现出慢性Budd－Chiari综合征的血管型病例。当泡状棘球蚴患者一旦出现腹水、消化道出血和败血症等并发症时，提示应该立即考虑肝移植治疗。手术特点：术前给予患者抗HAE药物治疗，常用的剂量为手术前7d左右开始给予阿苯达唑15mg／（kg·d），顿服[17]。同时在术前要明确HAE肝脏内外病变范围，尤其是肺、脑等重要器官有无HAE病变，对于指导术后抗HAE治疗和估计预后情况有重要价值。Suter等[18]报道11例肝外无HAE病变的治愈性肝移植病例无一复发；而11例姑息性移植中2例植入肝发现HAE，2例腹腔残留病灶增大，1例死于HAE脑转移。术中的主要困难为：既往多次手术遗留的粘连，病肝显著增大，病灶的纤维增生反应和肝外浸润等因素会导致手术时间长、术中出血多、病肝游离切除困难等[19]。术后治疗包括：免疫抑制治疗和抗HAE治疗。

2 药物治疗

2.1 西药 阿苯达唑是治疗棘球蚴病有效药物之一，可抑制虫体摄取葡萄糖，使虫体生发层细胞糖原耗竭、内质网小体和线粒体变性，溶酶体增加，最终导致虫体死亡。阿苯达唑脂质体可使靶细胞周围的药物浓度升高，从而提高治疗效果。目前临床使用的是阿苯达唑的新剂型——乳剂，含有阿苯达唑0.125－10.0（重量比），同时还含有液状油脂、乳化剂和防腐剂及调味剂。用于治疗包虫病或其他寄生虫病，该制剂可增加血药浓度，提高疗效，毒性低，制备简易、稳定性好，易于推广。杨成新[20]等报道阿苯达唑乳剂以10mg／（kg·d）或12.5mg／（kg·d）连续治疗9个月。共100例患者，其中，治愈率为74.5%，有效率为99.1%，无效率为0.9%，远期疗效：治愈率为83.1%，有效率为89.3%，无效率为0.6%，复发率为10.2%。治疗效果以12.5mg／（kg·d）较好。

如果阿苯达唑乳剂同外科手术有力的结合，相信二者的互补会提高肝包虫的治疗效果。随着纳米技术的发展，应用纳米技术，将高生物可降解材料制成靶向性好，缓释的纳米微球，使肝脏受体快吸收，药物定向、缓慢释放，持续发挥作用。例如：Rodrigues等应用聚乳酸与阿苯达唑制成100～150 nm的纳米粒子胶体注射液，经静脉注射（6mg／kg）治疗感染包虫小白鼠的结果与口服（1 500mg／kg阿苯达唑的原粉）等效，且未见毒性反应；有学者将阿苯达唑制成纳米球进行体外和大鼠体内吸收的动力学相关性研究，结果显示纳米球具有缓释和长效作用，可增加阿苯达唑的溶解性和胃肠道的吸收。

奥苯达唑（oxfendazole，OFZ） 为苯丙咪唑类药物的衍生物，经动物实验研究发现其有显著的抗包虫作用。邱加闽[21]等研究结果表明，OFZ对小鼠实验性泡球蚴病有较好治疗效果，疗效与毒性均优于阿苯达唑。

单纯丙硫咪唑19例患者对比临床疗效观察和药物浓度监测，发现联合用药组的囊液内和胆汁的丙硫咪唑亚砜是单纯用药组的两倍，且提示囊药浓度越高（大于，500μg／L）抗包虫囊肿疗效越好；阿苯达唑联合吡喹酮，Urrea－Paris等用阿苯达唑联合吡喹酮体外观察对包虫囊肿的效果并与单用阿苯达哇和吡喹酮进行了对照，结果显示单用的效果对原头蚴的杀伤作用明显低于二者的联合用药，且联合用药使用的药物浓度及剂量、副作用均小于单用其一。

2.2 中草药 中药消包粉主要是由黄芪、党参、炒白术、补骨脂、槟榔、蝉蜕、海藻、露蜂房、瓜萎、雷丸和使君子等数十味中药组方配成。蒋次鹏[23]等以20%浓度的纯中药消包液体外浸泡小鼠细粒棘球蚴囊肿，再移植到鼠腹腔内观察包虫生长情况，3次实验结果提示该液体有直接损坏包虫囊壁的作用，表现为阻滞包虫增长，促进消散吸收或使包虫变性成为小的硬结节。

骆驼蓬籽属新疆地产中药和维吾尔药，其主要成份为哈尔明碱、哈梅灵碱及鸭咀花酮碱，动物实验证实其生物碱具有细胞毒作用，杨文光[24]等用自制骆驼蓬籽抗包虫口服液对23例肝包虫病进行治疗，部分病人服药后手术，平均原头蚴死亡率为22.1%，而未手术的服药随访病人均有不同程度的好转，囊肿缩小或消失。说明该药具有一定的临床抗包虫作用。

汉防己甲素，苦参碱，川芎嗪等中药单体单独或和阿苯达唑联合用药对小鼠继发性泡球蚴病进行疗效观察，分别进行了体外及动物实验。体外实验及动物实验表明以上中药对小鼠继发性泡球蚴病有一定的治疗作用并能增强阿苯达唑的疗效[25]。

3 介入治疗

3.1 B超下无水乙醇注射治疗 姚兰辉[26]等对32例患者35个包虫囊肿（单囊型27个，多子囊型8个）行B超引导穿刺抽吸囊液后注入20%高渗盐水（其中4例置管引流），并对5个直径大于6cm的囊肿行无水乙醇灭活，一年后25个包虫囊肿（直径2～6cm）完全消失，10个包虫囊肿（直径6～10cm）缩小超过50%，随访1～5年未见复发。此法与传统的外科手术治疗相比主要具有以下优越性：（1）穿刺简便、操作直观、创伤轻微、安全实用；（2）穿刺成功率高，并发症少，疗效显著；（3）病人损伤小，恢复快，费用低；（4）患者老少皆宜，并且具有可重复操作性。

3.2 高强度聚焦超声治疗 高强度聚焦超声波（HIFU）作为一种新兴的无创性治疗技术，通过聚焦点高能量超声波所产生的瞬态高温效应、空化效应和机械效应等，杀死病灶细胞组织。该技术用于治疗肿瘤已进入临床应用。

王晓武[27]报道，通过使用重庆海扶公司生产的JC型聚焦超声肿瘤治疗系统（海扶刀 HIFU）对3例肝泡性包虫行HIFU治疗，经分析得出结论：肝泡性包虫病HIFU治疗后，尽管靶区内虫体出现凝固性坏死，失去了寄生虫特有的生物学特性，但仍然表现为肝脏的占位。能反映肝泡性包虫组织代谢和灌注状况的影像学检查，可以及时评价HIFU的治疗效果，判断靶区内有无残留活的虫体。定期观察治疗前后肝泡性包虫块影的大小，可以评价HIFU的远期治疗效果，判断靶区内有无残留活的虫体。决定是否再次行HIFU治疗。因临床上采用本法治疗的患者较少，即在统计学方面认为样本量较小，故无法得出统计学有所差异的结论。其治疗效果有待进一步观察。但与常规外科手术相比，其优点为：①较之以手术切除明显降低治疗费用；②较之以手术切除可基本避免了患者手术本身所带来的疼痛、不适；③基本避免了手术可能出现的各种并发症；④较之以手术切除明显拓宽了治疗的适应症。

3.3 经皮热消融治疗 经皮穿刺热消融治疗可在超声引导下进行，射频热消融适用于复杂及体积较大或再发的囊肿[28]。具体操作：治疗前患者须在28 d内口服3个疗程阿苯哒唑，也可在药物治疗结束几天后行穿刺治疗。以高渗溶液为媒介，使用射频方法升高温度达90～100。C。治疗持续时间约为30min后抽出高渗溶液。热消融治疗后高渗溶液内包虫头节全部被破坏。共治疗150例，其有效率达98%。

3.4 经血管介入治疗 TACE（肝动脉插管化疗栓塞）治疗对于无法行手术切除及手术后残余病灶，可行TACE治疗。采用无水乙醇和碘油混合，比例为3∶1，或碘油＋氟尿嘧啶，可超选至肝动脉III级分支以下，可达到节段性完全阻断肝泡球蚴血液供应，发生缺血性改变，2～3个月后行再次手术。TACE治疗后病灶可明显缩小，边缘形成硬化带，界限变清，质地变软，部分发生液化，为手术切除创造条件。对无法切除的病例，可先行TACE治疗，再考虑手术切除，切除率较高[29－30]。

任伟新等[29]分析了8例肝泡状棘球蚴病数字减影肝动脉造影（DSA）的表现，3wCT随访碘化油沉积在病灶周围，与正常肝组织界线清楚，DSA可清楚显示病灶供血动脉及病灶血管的染色情况，为直接经导管选择性注入药物或栓塞剂进行血管内治疗提供了很好的依据，说明介入栓塞治疗肝泡状棘球蚴病具有可行性。

近年来，任伟新[30]等通过研究肝泡状棘球蚴病门脉的血供提出：如行肝动脉、门脉双重介入治疗，可能会取得较好疗效，其作用在于：①通过介入技术直接经肝动脉灌注化疗药物，可以显著增加局部药物浓度，从而消除口服及静脉给药的局部药物浓度低、全身副作用大的缺点，提高治疗效果。②经肝动脉和门脉的双重途径介入治疗可达到闭塞其滋养血管，最大限度地达到HAE的缺血坏死或加速钙化，使治疗期明显缩短或者获得二期手术的机会，为根治HAE提供更多的机会。③通过介入治疗可阻断HAE的血供，减少其通过血行扩散转移的几率。

在血管内注入药物方面，目前临床常用的药物为无水乙醇加碘油或氟尿嘧啶加碘油。是否可将阿苯达唑纳米微球等药物加入其中以增强疗效，还有待于动物试验及临床试验验证。

4 放射治疗

在放射治疗方面，李振环，谢增如[31]做了有关骨细粒棘球蚴动物模型放射性治疗的试验研究。试验方法参照参照骨肿瘤的放射治疗方案，即采用多分次照射法，总剂量分别为40Gy／5次，50Gy／5次，60Gy／5次。放疗结束3个月后测定照射部位头节死亡率。试验结果表明：放射治疗对于包虫病有一定的疗效，且随着剂量的增加，活体内头节死亡率有增加的趋势，但具体的放疗方案仍需进一步探索及研究。

肝泡状棘球蚴病治疗问题是长期和复杂的，综合治疗是一个方向。手术治疗是首选的方法，同时介入化学治疗作为传统外科手术的强有力的辅助手段，是一种非开放性手术治疗的新途径，有广阔的前景，并会随着医学影像设备及介入技术的快速发展而逐渐完善。

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