肠屏障功能的破坏与防护

海 波 王昆华

（1 昆明市儿童医院普外科，云南 昆明 650000；2 云南省第一人民医院普外科，云南 昆明 650034）

过去，人们对肠功能的认识偏重于消化、吸收方面；近年来，观察到机体在感染、休克、大面积烧伤等情况下，会出现全身系统性炎性反应及多脏器功能障碍的现象[1]，并发现，引起这些表现的病原菌多为肠道来源细菌，使人们认识到肠道还具有重要的屏障功能。当肠屏障功能发生障碍时，将导致肠内细菌及毒素移位、促炎性因子大量释放，产生系统性炎性反应综合征，进一步发展成多器官功能障碍[2]。

1 肠道屏障由机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障等组成

机械屏障由肠黏膜上皮细胞间紧密连接[3]构成，是肠屏障中最重要部分。其功能是只允许离子及小分子可溶性物质通过，而不许毒性大分子及微生物通过，这种特殊生理功能在肠道屏障的维护中起着重要的作用。

化学屏障是指肠上皮细胞分泌的黏液及肠内的消化液。其中黏液可润滑肠黏膜，使其免受机械和化学损伤；胰蛋白酶能水解细菌；黏多糖可结合细菌，并随粪便排出；溶菌酶可使细胞在低渗状态下发生裂解；胆酸可降解内毒素分子，胆汁中的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）可包绕细菌，阻断其黏附。

微生物屏障由肠内正常寄生菌群按合适的数量与比例组成，它们通过分泌细菌毒素、产生短链脂肪酸、促进肠蠕动、占据致病菌黏附位点以及争夺营养素防止有害细菌的侵入，维护人体健康。

免疫屏障主要由肠道免疫系统的细胞群构成[4]。摄取食物时，混杂在其内的细菌、病毒、寄生虫等可诱导肠道产生免疫应答以消除病原菌；同时肠腔内大量定植菌群，需要产生免疫耐受。肠道黏膜淋巴细胞不断地移动和循环，也保持肠道的免疫功能[4]。

2 肠屏障功能的破坏

2.1 肠缺血和再灌注损伤

当肠缺血及肠系膜血流下降时，可引起肠微绒毛灌注减低，氧供减少，导致黏膜水肿，严重时出现肠上皮细胞坏死、微绒毛分离及固有层崩解[5]。Marstor[6]阻断肠系膜上动脉后观察到肠绒毛顶端水肿，继之出现肠壁的水肿和出血、黏膜上皮脱落，并有明显的炎性细胞浸润；缺血6h黏膜上皮大部分坏死脱落，肠壁各层广泛出血。Rotamiri[7]在动物实验中发现缺血后肠壁对荧光素钠的通透性明显升高。此外，肠上皮细胞含有丰富的黄嘌呤脱氢酶，缺血时转变为黄嘌呤氧化酶，恢复灌流后产生大量氧自由基，导致发生再灌注损伤[1]。这些损伤破坏肠上皮细胞紧密连接，使细菌得以通过薄弱环节进入组织，成为潜在感染源。内毒素比细菌更容易穿过黏膜屏障，并造成黏膜屏障的进一步损害。

2.2 感染

严重感染、脓毒血症及肠道炎症时，肠道抗原呈递细胞激活，释放血小板活化因子、肿瘤坏死因子等细胞因子，NO过度生成，通过一氧化氮合成酶系统途径介导[8]，产生细胞毒性作用于肠黏膜，引起肠通透性增大。此外肠道炎症时，肠腔内细菌过度繁殖，产生大量代谢产物和毒素，也破坏肠黏膜结构，导致肠道细菌移位；脓毒症时，肠道微循环发生明显的变化，肠道灌注压下降，毛细血管血流缓慢，加重了肠黏膜的损伤。

2.3 急性损伤

创伤、手术、烧伤通常伴有肠黏膜萎缩和溃疡形成。烧伤后的休克可引起肠系膜血流下降、黏膜DNA合成减少、肠上皮细胞凋亡加速，交感神经系统受刺激导致肠蠕动减退，引起肠屏障功能障碍。研究表明，能够导致肠屏障功能变化和细菌移位的各种损害如休克、创伤和严重烧伤等，也能够使其产生各种生物活性物质和组织损伤因子，并可能通过肠系膜淋巴组织逸出肠道，到达远隔器官，激活中性粒细胞和内皮细胞，并进一步引发MODS。

2.4 饥饿、禁食、营养不良及长期肠外营养

肠黏膜上皮细胞更新快，面积大，故需要大量能量。肠腔内食物通过是肠黏膜生长最重要的刺激，当长期禁食、危重病人和大手术后长时间不从胃肠道进食时，可引起肠细胞DNA含量减少，蛋白质合成及细胞增生下降，黏膜萎缩，绒毛高度降低，肠腔内黏液层变薄，肠道分泌sIgA减少、蠕动降低，使肠黏膜上皮通透性增加、肠黏膜免疫功能受损。

2.5 重症急性胰腺炎（SAP）

脂肪酸结合蛋白是肠道缺血的敏感标志。研究发现，SAP患者的尿脂肪酸结合蛋白水平较轻症胰腺炎和健康组明显增高，且与肠道的通透性呈正相关，提示SAP导致肠屏障功能受损。SAP起病后数小时，调节肠道动力的胃肠多种激素分泌紊乱，肠动力下降，导致细菌过度生长，黏附于肠壁，释放大量内毒素导致肠屏障功能障碍。此外SAP时，促炎性因子如肿瘤坏死因子-α、血小板活化因子、IL-1、IL-6、IL-8等的释放及氧自由基和一氧化氮的释放促进了全身炎性反应，而这种过度的炎性反应可导致免疫抑制。内毒素血症和全身免疫功能障碍导致了肠屏障功能进一步破坏[9]。

2.6 抗肿瘤药物化疗或放疗、使用免疫抑制剂等也破坏肠屏障功能。

3 肠道屏障的保护

3.1 谷氨酰胺（Gln）

谷氨酰胺是肠黏膜细胞合成必需的氨基酸，是肠黏膜上皮的主要能量来源。肠道摄取Gln后，在肠道代谢生成多种氨基酸，进入三羧酸循环提供三磷酸腺苷，又能提供氮源合成核酸及蛋白质。此外，研究证实，Gln除能促进氮平衡，保持肠黏膜完整，防止细菌易位和肠道毒素入血外，还能调节肠道局部和全身的免疫功能，它参与肠道免疫相关细胞的能量代谢，有助于肠道细胞正常分泌，保持黏膜的免疫屏障，从而减少肠道细胞与细菌的黏附，维持肠道黏膜的屏障作用。研究发现，血中谷氨酰胺水平降低，可发生腹泻、绒毛萎缩、黏膜溃疡和肠坏死；而在静脉营养液中补充Gln可明显防止肠绒毛萎缩，小肠黏膜的厚度、重量、DNA含量和绒毛高度都明显增加，细菌移位减少[10]。

3.2 益生菌

益生菌是存在于机体消化道的非致病性菌。益生菌能降低肠道pH值，同时产生某些抗菌物质。实验发现乳酸杆菌可逆转营养不良导致的肠屏障功能损害。益生菌能抑制肠上皮细胞凋亡，维持细胞间连接，使肠黏膜维持稳态，增强肠道屏障功能[11]。另一方面，许多益生菌可通过调控促炎因子和抗炎因子平衡，抑制肠炎性反应，增强肠道免疫功能[12]。

越来越多的实验证实，补充益生菌后，益生菌定植在肠道，刺激肠道内固有菌的生长，并能通过与有害菌争抢营养，抑制致病菌的生长、黏附和侵袭，改善肠道微生态环境，增强肠道黏膜免疫屏障功能。此外，多位学者用微生态制剂如乳酸杆菌、双歧杆菌等治疗和预防抗生素相关性腹泻（AAD），使其发生率降低，症状缓解快、疗效明显[13]。

3.3 保持胃肠道pH值

肠腔内pH值对肠道细菌的代谢有重要影响。在酸性环境中，胆汁和肠道细菌产生的短链脂肪酸可抑制细菌生长。随pH值升高，肠道细菌渗透力也相应增加，乳酸菌生长受到抑制，病原菌过度繁殖引起菌群失调。目前己有术前应用乳果糖降低肠内pH值，减少术后感染的报道。

3.4 肠内营养（EN）

肠内营养通过激活胃肠道-内分泌-免疫轴，促进胃肠激素合成和释放，肠道黏膜分泌sIgA，并刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持肠道化学、免疫屏障；此外，肠道内的营养物质通过对肠黏膜细胞局部营养、刺激作用，促进胃肠蠕动及肠上皮细胞的生长、修复，有助于维持肠黏膜上皮结构和功能的完整性，防止细菌移位，维持肠道屏障功能。大量研究表明，对于手术、应激者，早期肠内营养可防止肠黏膜通透性升高，改善肠黏膜的屏障功能并减少细菌移位[14,15]。

3.5 膳食纤维（DF）

膳食纤维是消化过程中所需要的重要营养素。DF能够促进肠蠕动，抑制肠道细菌的生长，调节肠道菌群的生态平衡，并能刺激肠道黏液分泌，从而防止细菌的附着和移位。动物试验和临床实践证明，DF发酵产生的短链脂肪酸，能促进肠黏膜上皮细胞增生，并显著增加肠绒毛的高度，有助于维护肠黏膜结构的完整，降低肠道通透性，添加DF的肠内营养制剂对肠黏膜有明显营养和保护作用[16]。

3.6 维生素

大量的维生素C对肠黏膜的破坏有明显的治疗作用。研究表明，氧自由基损伤是引起胃肠黏膜屏障破坏的重要病理因素。动物实验证明[17]，维生素C对氧自由基有明显的清除作用，能抑制肠道内细菌移位，降低肠黏膜通透性，抑制肠道内毒素的吸收。

3.7 表皮生长因子（EGF）

表皮生长因子是肝巨噬细胞分泌的，与细胞生长、增生、分化、组织修复等相关的因子，特别对黏膜上皮细胞起重要作用。它可改善肠黏膜结构，维持黏膜上皮正常功能，加速肠黏膜屏障修复。同时，它参与小肠对Gln的运输和利用，能明显改善胃肠外营养及肠炎状态下Gln代谢酶的功能，提高小肠对Gln的利用。因此，EGF可以维持肠黏膜上皮的正常功能，减少肠道细菌移位[18]。另外，EGF也可能作为自由基清除剂，促进组织愈合而增强黏膜防御功能。动物实验发现，肠道内给予EGF，可以减少短肠综合征大鼠的体重下降，改善碳水化合物的吸收，保护肠道通透性及屏障功能[18]。

3.8 生长激素

生长激素是垂体前叶分泌的一种肽类激素。其作用是通过刺激胰岛素样生长因子的增加来促进肠黏膜细胞生长的作用，对肠黏膜的损伤起修复作用[19]。近年来有报道在严重感染、应激、创伤等综合征模型中，应用重组人生长激素能促进肠黏膜上皮细胞对谷氨酞胺的利用，可保护肠黏膜屏障，减少血浆内毒素水平。

3.9 祖国医学方剂

近年来中医药防治肠黏膜损伤的研究，取得一定进展。如大黄等中药能促进肠蠕动，促进肠道内毒素排泄，缓解中毒性肠麻痹；抑制细菌的繁殖，调节机体的免疫功能，保持肠道菌群的微生态平衡。此外，丹参[20]等中药通过清除氧自由基、保护线粒体、改善能量代谢等机制改善胃肠道黏膜的血流灌注，缓解其缺血、缺氧状态；促进肠道黏膜损伤的修复，保护肠黏膜和肠上皮细胞，维护肠黏膜的完整性。

4 展 望

随着人们对于肠屏障功能认识、监测和维护等各种研究不断深入，相信会进一步发展以减少肠道细菌移位感染的发生。

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